这是一篇文献综述，作者来自于BirminghamWomen’sandChildren’sHospital的Tommy’sNationalCentreforMiscarriageResearch，于5月31日发表于humanreproductionupdate，影响因子11.9。
文章对MEDLINE（年至年5月）和Embase（年至年5月）数据库进行了系统性研究，使用“自然流产”，“流产”，“妊娠丢失”或“致命”作为关键词，结合"外显子组"，"人类基因组"，"测序分析"，"测序"，"拷贝数变异"，"单核苷酸多态性"，"微阵列分析"和"比较基因组杂交"这些分析技术的关键词（当然都是英文了）进行搜索。这些研究中，病例妊娠时间不超过20周，含有非致病基因、PGD相关、不孕症、表达相关、无复发风险的非整倍性、没有临床相关性的纯方法学、复杂疾病相关的研究都被排除掉了。
作者研究这些文献，是为了确定反复妊娠丢失的遗传原因。约50%的妊娠丢失都是染色体异常引起的，尤其是非整倍性。其它部分虽然核型是整倍，但仍存在常规方法检测不到的遗传变异，造成反复妊娠丢失。
研究的目的是为了确定这些整倍体胚胎中发生的单基因遗传因素。
通过50项相关研究，作者将其分为三个类别：
全外显子组测序研究
拷贝数变异研究
其他与妊娠丢失有关的研究，包括复发性葡萄胎，表观遗传学和线粒体DNA变异
在一系列基因中，发现了可能的致病变异，包括CHRNA1（烟碱型胆碱受体α1），DYNC2H1（动力蛋白2重链1）和RYR1（兰尼碱受体1），这些基因在多项研究中被鉴定出来。还发现拷贝数变异与反复流产有因果关系或有关联性。
鉴定这些反复妊娠丢失基因，将对遗传咨询和治疗产生重大影响。这些知识有利于为反复妊娠丢失患者设计临床panel，以及推动反复妊娠丢失的机制研究。
引言50%的妊娠丢失是由于染色体异常导致的
86%是数量异常
6%是结构异常
8%是其它机制，如染色体嵌合或葡萄胎
要查父母是不是有平衡易位
剩下50%中，存在非遗传反复妊娠丢失原因
血栓形成因子
内分泌.
免疫
精子DNA碎片化
子宫畸形
吸烟喝酒打麻将
还有一部分是整倍体核型，但存在：
单核苷酸变异（SNV）和短插入缺失（InDel）
拷贝数缺失
许多基因在早期发育时很重要，变异影响功能时会导致胚胎致死
葡萄胎
完全性葡萄胎：主要是二倍体，染色体都是父系来源，大部分是无核卵子受精后发生了复制，极少数是无核卵子接受两个不同精子受精
部分性葡萄胎：大多是三倍体，卵子23条染色体+精子46条染色体
葡萄胎已知相关印记基因：NLRP7和KHDC3L，母体隐性变异导致绒毛滋养细胞中父系印记基因优先表达，从而使胎盘滋养层发育异常
文献分析文献分析方法前面已经提过了。最后50篇研究中，21项来自欧洲，14项来自北美，13项来自亚洲，南美洲和非洲各有一项。这些文献里涉及到的基因整理如下表。
在文章的Result部分对相关文献进行了详细的综述，并给出了好几张大表，表末尾贴心的给出了文章的QualityScores作为可信度评价。做相关研究的小伙伴可以收集起来作为资料库。
讨论全外显子组测序反复流产夫妇可均携带致死性常染色体隐性疾病的变异，这类夫妇可通过PGD避免反复流产
胚胎发生中具有重要作用的过程，包括中心体完整性、抗炎/免疫反应、上皮细胞的增殖和维持、胶原和肌肉组织的维持和发育、血液凝固等
反复流产的WES研究大部分集中在个别家庭，没法进行荟萃分析
植入期间，母体免疫系统必须耐受植入的胚胎。虽然植入期间的免疫反应目前尚不清楚，但与炎症和免疫防御有关的基因如ALOX15、CR1、FOXP3和TLR3等突变，可能导致早期妊娠丢失
染色体微阵列分析（CMA）对于CNV分析，trios研究（父母子三人家系）很重要
需注意CNV缺失和单亲二倍体（UPD）内的SNV/InDel，以及是否覆盖印记基因
其它遗传因素线粒体：细胞增殖和发育等过程需要高能量，使线粒体在怀孕期间发挥重要作用
X染色体偏倚失活(Xchromosomeinactivation,XCI)
GBE1，RYR1，WNT6，DNMT3L，SYCP3，MSH4，HERG和AURKB
总结研究局限性
缺少大型队列研究来验证已有基于单个家庭的研究
基因功能数据的可用性有限
死胎表型记录不全
反复妊娠丢失是一个受许多不同病因影响的复杂问题
目前，除了染色体非整倍性和结构异常外，对导致妊娠丢失的遗传因素的常规调查是非常有限的
鉴定反复妊娠丢失的遗传因素，将对诊断和治疗产生重大影响
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