作者：林仲秋向阳等
整理：小斩
来源：中国实用妇科与产科杂志
妊娠滋养细胞疾病（GTD）是一组与异常妊娠相关的罕见疾病。包括良性的部分性葡萄胎和完全性葡萄胎，以及恶性侵蚀性葡萄胎和转移性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。葡萄胎排空后可能发生人绒毛膜促性腺激素（HCG）持续升高（完全性葡萄胎15％～20％，部分性葡萄胎0.1％～5％），也可能进展为绒癌。恶性GTD也称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）。
1临床表现、检查和诊断
1葡萄胎
葡萄胎最常见的表现是在妊娠期阴道异常流血。随着超声的普及，葡萄胎通常在早孕期间得到诊断。因此，妊娠剧吐、子痫、甲状腺功能亢进症、子痫前期、肺动脉滋养细胞栓塞和子宫大小比孕周大这些经典的临床表现，现在已不多见。
在早期，超声可能不会出现完全性葡萄胎的典型落雪征。胎儿部分缺失，囊性外观胎盘和变形孕囊可能提示早期葡萄胎。一些葡萄胎妊娠仅在自然流产后清宫的组织学检查得到诊断。因此，在葡萄胎诊断中病理检查具有重要意义，建议对所有清宫的组织物或自然流产的宫腔排出物均应常规送病理检查，以避免葡萄胎的漏诊。由于葡萄胎的发病年龄趋向于两极，近年来国家二胎政策的放开导致高龄孕产妇人数急剧增多，对于这些高龄孕妇的监测也尤为重要，尤其发生胚胎停育且伴有高水平血清hCG的患者，更需要病理检查明确诊断。
2妊娠滋养细胞肿瘤
葡萄胎后发生的GTN通常通过HCG的监测得到诊断，患者一般无症状。年FIGO妇科肿瘤委员会会议根据HCG水平的变化以及组织学和特定的检查，对葡萄胎后发生GTN的定义达成了一致意见。见表1、2。
3来源于非葡萄胎的妊娠滋养细胞肿瘤
只有大约50％的GTN继发于葡萄胎，GTN也可以继发于自然流产、异位妊娠或足月妊娠。可出现腹部、肺或脑等转移部位的出血；出现肺部和脊柱或脑转移的神经症状。血清HCG监测非常重要。
4hCG的监测
hCG是极为敏感的GTN肿瘤标志物，因此，测定各种形式的hCG极为重要，基于近年来的研究结果，尤其推荐测定高糖化hCG（hCG-H），它是过度糖基化的hCG的变异体，整分子hCG由分化良好的合体滋养细胞产生，而hCG-H则由细胞滋养细胞产生。hCG-H通过自分泌作用促进滋养细胞的侵袭和恶变，是恶性或侵袭性滋养细胞疾病的绝对标志物，并能用于鉴别活性和静止期疾病、评估化疗的必要性。hCG-H（%）可用于鉴别滋养细胞疾病有无活性，并提出可以将hCG-H（%）作为滋养细胞疾病的早期肿瘤标志物。
2治疗
1葡萄胎的治疗
当超声提示可疑葡萄胎妊娠或超声提示胚胎停育但伴有与胎停育不相符的较高水平hCG时，应考虑到葡萄胎的可能，应尽快在超声监测下由有经验的妇科医生行清宫术。
应在充分扩张宫颈的情况下用最大号吸管吸宫，在超声监测下、尽量1次清宫干净，不常规行二次清宫术，只有当清宫时子宫超过孕12周大小时，1次可能难以完全清净，可以在术后1周行超声检查了解有无残留，如有残留、则需行二次清宫术。
在充分扩宫和清宫后，使用缩宫素是合理的，可以通过子宫收缩而减少大出血的风险，同时也可以避免转移发生率的升高。
除非有合并症的存在，否则没有子宫切除术的指征。
葡萄胎清宫后HCG监测非常重要。最近的数据显示，GTN很少发生在HCG自然恢复到正常的患者，因此现在推荐避孕只需6个月而不是1年。在HCG恢复正常后的监测期间，如果意外妊娠，不需要终止妊娠。现在的数据也表明口服避孕药是安全的。
单次葡萄胎后复发的风险较低（0.6％～2％），但连续葡萄胎妊娠后再次发生葡萄胎的机会大大提高。复发葡萄胎妇女存在NLRP7和KHDC3L基因突变。
葡萄胎很少共存于正常妊娠，通常经超声诊断。虽然自然流产风险高，仍有约40％患者最终活产，而且并不增加GTN的风险。若不存在并发症、基因正常，可以在超声严密监测下，允许继续妊娠。
2妊娠滋养细胞肿瘤的治疗
所有患者一旦确诊为滋养细胞肿瘤，就需要对其进行全面评估以选择合适的治疗方案。全面评估包括：病史、体检、血清hCG测定、血常规、肝肾功能及影像学检查。盆腔超声常用于了解子宫受累情况，如：是否有子宫穿孔的风险、或者是否可以通过手术切除子宫降低瘤负荷？通常情况下，不建议在治疗的初期、hCG处于高水平时行子宫切除术，除非出现子宫穿孔和（或）无法控制的大出血。
年国际妇产科联盟（FIGO）关于GTN的分期和评分系统包括了GTN的诊断、解剖分期和预后指标，根据危险评分将患者分为低危组和高危组，这是目前被普遍采用的分期系统（详见表3～4）。该分期与预后评分系统更加客观地反映了滋养细胞肿瘤患者的实际情况，而且在疾病诊断的同时更加简明地指出了患者除分期之外的病情轻重及预后危险因素。一些期别较早的患者可能存在较高的高危因素，而一些期别较晚的患者可能仍属于低危组，该分期与评分系统则能一目了然地给予诊断，更有利于患者治疗方案的选择及对预后的评估。因此，笔者建议对于所有确诊为滋养细胞肿瘤的患者在开始治疗前均应按照此标准对其进行分期及预后评分。
表3为年FIGO临床分期和分级
表4为FIGO（WHO）预后评分系统，评分6分及以下方为低危，6分以上为高危。
2.1低危妊娠滋养细胞肿瘤
表5列出了低危GTN患者的化疗方案，用甲氨蝶呤或放线菌素-D（Act-D）单药方案治疗，生存率可达%。年Cochrane系统评价，在包括例患者的5个随机对照试验的研究中，显示放线菌素D似乎优于甲氨蝶呤（MTX）（RR0.64，95％CI0.54～0.76）。甲氨蝶呤比放线菌素-D治疗失败更多（RR3.81，95％CI1.64～8.86）。
如果对第一个单药治疗反应良好，HCG平台在治疗期间仍高于正常水平，或者由于毒性妨碍了足够剂量或治疗频率，可改为另一种单药化疗。
如果对单药化疗反应不佳，HCG水平显著升高，转移灶进展，或对替换的单药化疗抵抗，应联合多药化疗。
英国有研究表明，当HCG的水平小于U/L或U/L时，改用Act-D单药化疗会有良好的反应；否则需要使用多药联合化疗。
另外，由于版的FIGO评分将0～6分均归为低危，全部采用单药化疗似乎并不合适，一般而言，0～4分单药化疗效果较好，而5～6分者单药化疗失败率为80%，需要改为联合化疗方可达到临床缓解。因此，建议对低危患者进行分层，5～6分者或治疗前血清β-hCG水平较高者（≥00U/L）直接选用联合化疗更为合适。
HCG水平恢复正常之后，巩固化疗2～3个周期将会减少复发的机会。完全缓解率接近%。
2.2高危妊娠滋养细胞肿瘤
多药联合化疗方案用于治疗高危GTN。
初治的高危患者可以选用长春新碱+氟尿嘧啶+Act-D，或者EMA/CO（依托泊苷＋甲氨蝶呤＋Act-D/长春新碱+环磷酰胺）（见表6），完全缓解率约为85％，5年总生存率为75％～90％。
对于耐药或复发的患者，则可选择多药联合方案，如：长春新碱+氟尿嘧啶+Act-D+依托泊苷（etoposide，VP16）、或EMA/EP（依托泊苷＋甲氨蝶呤＋Act-D/依托泊苷+顺铂），耐药患者的5年生存率约为43%～60%。合并肝和（或）脑转移的患者结局较差。
2.3极高危妊娠滋养细胞肿瘤和挽救治疗
评分≥12分的高危亚组，如合并肝、脑或广泛转移的患者，对一线多药联合化疗反应不良。
对于这些极高危患者可以直接选用较强的二线化疗方案，如：EP-EMA（依托泊苷+顺铂/依托泊苷＋甲氨蝶呤＋Act-D）、FAEV（氟尿苷+Act-D+依托泊苷+长春新碱）、TP/TE（紫杉醇+顺铂/紫杉醇+依托泊苷）等。
但是，合并严重疾病患者给予标准化疗可能会引起严重的骨髓抑制导致出血、败血症，甚至多器官衰竭。可通过使用较低剂量和减少频率的方案来避免，如依托泊苷mg/m2，顺铂20mg/m2第1天和第2天，每周重复，治疗1～3周后才开始常规的化疗方案。
合并肝或脑转移或评分非常高的患者，EPEMA或其他更密集的化疗方案（表7）可能会产生更好的反应和结果。这些也可用于复发或晚期患者。
高危患者应巩固4个周期化疗。
脑转移患者使用EMA-CO方案时，把甲氨蝶呤剂量增加到1g/m2将有助于药物穿过血脑屏障，在使用CO的同时可以鞘内注射甲氨蝶呤12.5mg。一些中心在化疗的同时给予全脑放疗（每天cGy，总量0cGy），或使用立体定向放射治疗。
2.4手术的作用
一般情况下，GTN的治疗以化疗为主，但是对于复发或耐药病例，手术的价值不容忽视。对于这些患者，可以通过全面评估、术前的相关影像学检查发现病灶部位，如果病灶孤立、局限，可以通过化疗疗程中手术予以切除。
子宫出血不能控制时常使用子宫动脉栓塞，也可以考虑子宫切除术。有肝、胃肠道、肾和脾等器官出血可能需要开腹止血。有脑内出血或颅内压增高也需要手术。
2.5PSTT和ETT的治疗
PSTT和ETT对化疗的敏感性低于绒癌。子宫切除术是主要的治疗方式。
如果希望保留生育功能，病灶局限者可以考虑保守治疗，如刮宫、宫腔镜切除病灶和化疗。
保留生育功能不适用于弥漫性病变。
EP-EMA是最常用的化疗方案。
距离先前妊娠48个月以上再发病者是最显著的不良预后因素。
§§丹麦DGCG妊娠滋养细胞疾病指南
9年丹麦妇科肿瘤组织（DGCG）成立了专门的委员会，设立妊娠滋养细胞疾病（GTD）注册数据库。年发表了妊娠滋养细胞疾病临床指南，该指南是丹麦妇科肿瘤组织管理指南之一，涉及GTD的检查，诊断，鉴别诊断，治疗，监测和咨询。
指南要点总结如下：
葡萄胎可采用清宫联合刮宫术治疗(D)
不能采用药物流产(C)
选择固定标本行病理学检查，新鲜组织行遗传学分析（D）
清宫前需检测初始血HCG(A)
对于三倍体和PHM患者，需要每周检测HCG，直至连续两次阴性(C)
对于二倍体葡萄胎、CHM或未确定倍体类型的葡萄胎，需要监测HCG，如果清宫术后8周内HCG转阴，需随访4个月。如果8周以后阴转，需要随访半年。
随访期间确保安全避孕(A)
如果患者HCG停滞（超过3次测量下降少于10%），增加或连续6个月异常，可诊断为PTD，需行胸部X射线和超声检查，并接受化疗(A)
二次清宫术可作为PTD的治疗方式，但缓解率低不推荐。(C)
葡萄胎治疗后的妊娠需要在孕早期超声检查（8周）(D)
葡萄胎治疗后的妊娠终止后需监测HCG8周(D)
对于PTD和IM，初始治疗是MTX，耐药者可联合放线菌素D（或取代MTX）。(B)
三线化疗方案是BEP或PE，也可选择EAM-CO(B)
CC的主要治疗是化疗，也可以选择子宫切除术和/或转移灶切除(A)
PSTT和ETT的主要治疗方式是子宫切除术，播散者应给予化疗(A)*
GTN复发的风险是3%，多出现在12个月内，建议监测HCG至少1年，前3个月每月1-2次，以后2-3个月一次
PSTT和ETT需终生监测HCG(C)
由葡萄胎和正常胎儿组成的双胎妊娠需行基因检测，严密监测下可继续妊娠，应及时处理产科并发症(C)
重复性葡萄胎和/或家族性葡萄胎患者需接受遗传学检查和咨询(C)
由于NLRP7基因突变引起的葡萄胎有遗传倾向，可接受卵子捐赠(C)
看丹麦妇科肿瘤组织（DGCG）：妊娠滋养细胞疾病临床指南全文，北京治疗白癜风费用多少钱北京治疗白癜风到什么医院好
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