年11月，ClinTranslOncol杂志刊登了由西班牙医学肿瘤学会（SEOM）发布的版妊娠滋养细胞疾病临床管理指南。该指南从妊娠滋养细胞疾病最新的病理学、分子生物学、诊断、分期与危险程度分层、治疗、随访、避孕和生育力保留等多个维度阐述了妊娠滋养细胞疾病的临床管理规范。
分期
妊娠滋养细胞疾病FIGO解剖学分期
I期
病变局限于子宫
II期
病变扩散,但仍局限于生殖器官(附件、阴道、阔韧带)
II期
病变转移至肺,有或无生殖系统病变
Ⅳ期
所有其他转移
FIGO/WHO改良的妊娠滋养细胞肿瘤预后评分系统
治疗
对于拟诊为葡萄胎的患者，最主要的治疗措施为超声引导下的吸刮术。不推荐常规进行医疗干预下的引产术或子宫切除术，因为这会增加葡萄胎妊娠后继发妊娠滋养细胞肿瘤的发生风险。
对于估计孕周大于16周的葡萄胎患者应在医院进行清宫，因为较大孕周的葡萄胎清宫可能会增加滋养细胞组织栓塞肺动脉的风险。
（一）妊娠滋养细胞疾病开始化疗的标准：
☆清宫术后HCG数值不下降或呈现上升趋势
☆或组织学证据提示为绒毛膜癌
☆或存在脑、肝、胃肠道等部位的转移病灶
☆或肺部转移灶＞2cm
☆或清宫术后4周血HCG水平≥IU/L（有子宫穿孔的风险）
☆或出现大量阴道出血或腹腔内或胃肠道出血
（二）低危型疾病
大多数妊娠滋养细胞肿瘤属于低危型（FIGO解剖学分期为I期或评分在0-6分之间）。
对于FIGOI期的患者，超声引导下的二次清宫术是否会降低化疗的风险尚存在争议。对于无生育要求的围绝经期妇女，可以通过切除子宫缩短化疗周期，从而减轻化疗所带来的毒副作用。对于FIGO分期为IV期的患者，化疗后局部病灶的大小并不能预测疾病复发的风险，所以并不建议常规外科手术切除局部病灶。
最常用的的化疗方案为MTX±FA和放线菌素D，但目前对最佳单药化疗药物的选择并未达成共识。一些回顾性和非随机对照试验通过对不同剂量、方案和标准患者的选择研究发现，单药化疗总体上可以获得50-90%的完全缓解率。一项三期临床试验的研究结果发现，低危型滋养细胞肿瘤患者使用两周放线菌素D方案的完全缓解情况显著优于每周MTX方案。对于一线化疗方案治疗失败的患者，可以采用二线化疗方案对其进行挽救治疗，必要时还可以采用三线治疗方案。无论是否对初始的治疗方案敏感与否，几乎所有低危型妊娠滋养细胞肿瘤患者均可治愈。考虑到甲氨蝶呤的毒副作用，MTX+FA8日“解救”化疗方案更受临床医生的青睐。低危型妊娠滋养细胞肿瘤患者在HCG降至正常水平之后应继续给予6周的化疗。
原发耐药指低危型妊娠滋养细胞肿瘤患者采用单药化疗后HCG数值持续2次不下降或上升，约有10-30%的低危型妊娠滋养细胞肿瘤患者会发生此种情况。对于处于持续低平台期HCG的患者，必须排除“错觉HCG综合征”。二线单药化疗方案药物的选择必须是以前未使用过的药物。如果患者采用放线菌素D一线化疗失败后，二线药物应选用MTX±FA。评分较高（5-6分）患者发生耐药的风险显著高于预后评分较低的患者，对于此类患者采用多药联合化疗是更好的选择。对于存在耐药或复发的患者，应越过二线用药直接采用多药联合化疗方案（详见高危疾病治疗部分）。对于对初始多药联合化疗无效的患者，应更换用药方案或行外科手术治疗。
（三）高危型疾病
对于FIGO预后评分≥6分的高危型妊娠滋养细胞肿瘤患者，其发生耐药的风险更高，建议进行多药联合化疗。常用联合化疗用药方案包括：甲氨蝶呤+二氢叶酸+放线菌素D（MFA方案）；甲氨蝶呤+放线菌素D+环磷酰胺+多柔比星+米尔法兰+羟基脲+长春新碱（CHAMOCA方案）；甲氨蝶呤+放线菌素D+环磷酰胺（MAC方案）；依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D（EMA方案）以及FAV（5-氟尿嘧啶+放线菌素D+长春新碱）方案。EMA/CO方案（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D+环磷酰胺+长春新碱）是目前应用最为广泛的一线联合化疗方案，因为其短期效果的可预测性及短期毒副作用的可控性，尽管目前尚缺乏EMA/CO方案与其他联合用药方案诸如MAC方案或FAV方案之间的随机对照试验的对比研究。CHAMOCA方案不推荐作为常规方案用于妊娠滋养细胞肿瘤，因为其有效性不如MAC方案，且毒副作用较MAC方案更为严重。
一般患者在血HCG降至正常水平后应继续巩固6周的化疗，对于存在不良预后特征的患者诸如存在肝或脑转移者应在血HCG降至正常水平后继续巩固8周的化疗。
对于FIGO预后评分＞13分者，其预后往往很差，此类患者的高死亡率不仅与耐药相关，而且与早期严重的并发症诸如转移灶出血、感染、多系统的器官衰竭或肿瘤溶解综合征有关。医院或中心对该类疾病进行及时、恰当的治疗可以有效降低此类高风险人群初始化疗所致的死亡风险。有研究发现，在开始EMA-CO方案化疗前给予此类高风险患者1-2个周期的低剂量EP（依托泊苷mg/m2+顺铂20mg/m2，每周第1、2天重复给药）方案治疗可以将此类患者的死亡率从11/（7.2%）降至1/（0.7%）。
（四）耐药或复发性疾病
大约有20-25%高危型的转移性妊娠滋养细胞肿瘤患者在行化疗后会出现疾病状态持续、进展或复发。然而随着目前解救方案的出现，仍有超过75%的高危型患者可能达到临床治愈。对于疾病复发或病程进展的患者应考虑到改用铂类药物化疗或手术切除治疗。子宫切除和局部转移病灶切除（诸如肺叶切除、颅脑病灶切除、肝结节切除术等）在化疗耐药患者的管理中起着不可替代的作用。
局部病灶切除术对仅存在局部孤立性转移灶的患者受益最大。有研究发现，化疗耐药患者中有约39%的患者可行局部病灶外科切除术，术后随访的长期生存率达82%。如果不能做到完整的病灶切除或切除术后β-HCG数值不能降到正常水平，则需要再次更换新的化疗方案进行治疗，推荐的有效药物包括顺铂、紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨。最常使用的方案为EMA-EP方案（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D和依托泊苷+顺铂每周与每周交替使用），耐药患者对此种化疗方案的有效反应率为75-80%。有医学证据表明TE/
TP方案（紫杉醇+依托泊苷与紫杉醇+顺铂每隔2周交替使用1次）的有效性和EMA-EP方案相同，且毒副作用更弱。其他有关耐药后手术切除不理想后替换的化疗方案包括ACE方案（放线菌素D+顺铂+依托泊苷）、VIP方案（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂）、BEP方案（博来霉素+依托泊苷+顺铂）、ICE方案（大剂量异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）等，但目前尚未见到相关方案对预后结局影响的临床数据。目前尚缺乏有关大剂量药物化疗（以卡铂和依托泊苷为基础）联合腹膜干细胞治疗耐药型滋养细胞肿瘤的临床经验。
对于选择性血管造影栓塞治疗无效的妊娠滋养细胞肿瘤患者，应积极采用姑息性手术治疗止血以防发生致命性的大出血。
（五）胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）
胎盘部位滋养细胞肿瘤治疗的首选方案为手术治疗。对于已诊断的胎盘部位滋养细胞肿瘤I期患者，若其距最后一次妊娠时间在4年内，推荐行全子宫切除术加盆腔淋巴结取样。局部肉眼可见的包块也应在术中一并切除掉。
对于合并有病灶转移的PSTT，还应在术后联合化疗。推荐在HCG数值降至正常水平后连续应用8周的EMA-EP方案。
上皮样滋养细胞肿瘤比胎盘部位滋养细胞肿瘤的恶性程度更高，但二者的治疗方案和原则相同。
妊娠滋养细胞疾病的化疗方案
低危型
优选方案
☆甲氨蝶呤50mg/m2肌内注射，每隔48小时重复1次，共给够4次剂量a
☆四氢叶酸口服15mg，在每次肌内注射完甲氨蝶呤30小时后a
包含甲氨蝶呤的替代方案
☆甲氨蝶呤30-50mg/m2肌内注射，每周1次
☆氨蝶呤0.3-0.5mg/kg静滴或肌注，每日1次共5天，每隔2周1次（每次最大剂量为25mg）
☆甲氨蝶呤mg/m2静滴最短不少于12小时滴完后用甲氨蝶呤mg/m2静滴最短不少于30分钟；开始使用甲氨蝶呤治疗后的24h后开始口服或肌内注射四氢叶酸15mg，每隔12小时一次，共6次剂量
包含放线菌素D的替代方案
☆放线菌素D10-12ug/kg静推，每日1次共5日
☆放线菌素D1.25mg/m2静推，每隔2周1次
高危型
优选方案——EMA-CO方案
☆第1日依托泊苷mg/m2静脉滴注，放线菌素D0.5mg静脉注射，甲氨蝶呤mg/m2静脉注射-甲氨蝶呤mg/m2静脉滴注12小时
☆第2日依托泊苷mg/m2静脉滴注，放线菌素D0.5mg静脉注射，四氢叶酸15mg，肌内注射，从静脉注射甲氨蝶呤开始算起24小时给药，每12小时1次，共4次
☆第8日长春新碱0.8mg/m2（最大剂量为2mg）+环磷酰胺mg/m2，静脉注射
其他方案——EP/EMA方案
☆第1日依托泊苷mg/m2静脉滴注，放线菌素D0.5mg静脉注射，甲氨蝶呤mg/m2静脉注射-甲氨蝶呤mg/m2静脉滴注12小时
☆第2日四氢叶酸15mg，肌内注射，从静脉注射甲氨蝶呤开始算起24小时给药，每12小时1次，共4次
☆第8日依托泊苷mg/m2（最大剂量为2mg）+顺铂75mg/m2，静脉滴注
随访
葡萄胎患者在首次清宫术后应每周行血HCG的监测直至HCG数值连续3次检测结果正常。在这之后，对于部分性葡萄胎患者可以不再行血HCG监测的随访。如果部分性葡萄胎患者进行了二次清宫，则在监测其HCG数值连续3次检测结果正常水平后还应每个月一次抽血查HCG数值直至连续6次正常。对于完全性葡萄胎患者，在每周监测血HCG水平至连续3次正常后仍应每月监测血HCG数值直至连续6次正常。
目前对于PSTT/ETT的随访时限仍缺乏文献和专家共识的支持，由于其本身分泌HCG较少，进展缓慢，发生转移较晚，故推荐的最少随访时间为5年。
避孕和生育力保留
对于葡萄胎清宫术后随访期间的患者，推荐使用口服避孕药避孕6个月。对于治疗后的低危型妊娠滋养细胞肿瘤患者建议在随访期避孕12个月，高危型则需要避孕18个月。由于宫内节育器在滋养细胞疾病患者的子宫中发生穿孔的风险较高，故不推荐常规使用。
在采用MTX/FA或EMA/CO方案治疗后，83%的妊娠滋养细胞肿瘤患者成功妊娠。有关妊娠滋养细胞疾病诊断、治疗和管理的摘要详见表4.
SEOM关于妊娠滋养细胞疾病管理指南的推荐建议
诊断
☆对于既往有过葡萄胎妊娠病史的所有女性或处在育龄期的妇女出现不规则阴道出血或发现其他原因不能解释的转移病灶时均应行血清HCG水平的定量测定以进行评估
☆对于诊断为妊娠滋养细胞肿瘤的妇女应行HCG、盆腔彩色多普勒超声和胸部X线片检查
☆对于非葡萄胎妊娠或胸部X线片检查结果提示存在转移灶时，应常规进行颅脑CT平扫或MRI检查
分期评分
☆对于继发于葡萄胎妊娠的侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌，应采用FIGO预后评分系统对其预后进行评估，对于胎盘部位滋养细胞肿瘤或上皮样滋养细胞肿瘤则不需要用FIGO系统评分
治疗
☆对于拟诊为葡萄胎的患者，最主要的治疗措施为超声引导下的吸刮术。不推荐常规进行医疗干预下的引产术或子宫切除术，因为这会增加葡萄胎妊娠后继发妊娠滋养细胞肿瘤的发生风险，从而增加化疗所产生的副作用
☆妊娠滋养细胞疾病开始化疗的标准：
清宫术后HCG数值不下降或呈现上升趋势
或组织学证据提示为绒毛膜癌
或存在脑、肝、胃肠道等部位的转移病灶
或肺部转移灶＞2cm
或清宫术后4周血HCG水平≥20.IU/L（有子宫穿孔的风险）
或出现大量阴道出血或腹腔内或胃肠道出血
☆瘤患者是有效的。外科病灶切除可以治愈一部分伴有局部孤立病灶转移的患低危型患者应采用单药化疗方案进行治疗。推荐优先使用的一线化疗方案为MTX+FA解救方案。低危型患者化疗后在HCG降至正常水平之后应继续给予6周的化疗。对于无生育要求的围绝经期妇女，可以考虑行子宫切除术
☆高危型妊娠滋养细胞肿瘤患者应采用多药联合化疗进行治疗。首选EMA-CO化疗方案。对于FIGO预后评分＞13分的高危型GTN，低剂量的EP化疗可降低死亡率
☆挽救治疗对大多数耐药或复发型妊娠滋养细胞肿者。对于挽救治疗和外科手术切除治疗无效的患者应考虑以顺铂为基础的EMA/EP或TE/TP方案
随访
☆妊娠滋养细胞肿瘤患者在治疗期间应每周行血HCG的监测直至HCG数值连续3次检测结果正常
☆随后每个月行血HCG检测1次共6个月，然后再每2个月1次共6个月，自第一次HCG阴性后共随计随访1年（治疗后的低危型妊娠滋养细胞肿瘤患者建议随访12个月，高危型则需要随访18个月），然后每年行血HCG检测1次共计随访5年
☆随访期间影像学检查不作为必须项目
赞赏
推荐文章
热点文章
