病例详情
患者68岁，女性，因背痛和盆部疼痛，在本院肿瘤科门诊接受了肿瘤风险评估。
患者有双侧乳腺癌病史。25年前，患者在常规妇科检查期间，发现左侧乳房有一个小肿块。乳房X线照片显示无异常，但对乳房肿块进行了活检后显示其有雌激素受体（ER）阳性、孕激素受体（PR）阳性浸润癌的证据。
在进行了左侧乳房部分切除术和腋窝淋巴结清扫术后，对标本的检查显示存在两个分离且不同的原发肿瘤。组织病理学分析显示ER阳性浸润性导管癌（第一原发肿瘤，直径为3cm）和浸润性小叶癌（第二原发肿瘤，直径为3cm）。在10个切除的腋窝淋巴结中，2个为乳腺癌阳性。骨扫描和胸片未显示转移性疾病的证据，血电解质水平和肝肾功能检查结果正常。
当时患者参加了一项临床试验，在这项试验中，患者被随机分配接受4个周期环磷酰胺、多柔比星、氨甲蝶呤和氟尿嘧啶的初始治疗，随后接受乳房放疗。根据临床试验方案，患者未接受他莫昔芬治疗，但定期接受主动监测。
初次诊断后12年时（即距本次评估前13年时），常规监测乳房X线照相显示右侧乳房有一簇钙化阴影。切除活检后，标本显示导管原位癌和小叶肿瘤形成的证据，切缘阳性。肿瘤直径为1.2cm，ER阳性，并且呈中度分化（3级中的2级）。BRCA突变的基因检测结果为阴性。患者当时接受了右侧乳房部分切除术，随后接受了辅助放疗，并计划完成5年的阿那曲唑辅助治疗。
在右侧乳房切除4年后（即距本次评估9年前），患者出现了劳力性呼吸困难，持续3周。通气-灌注扫描显示肺栓塞概率高，D-二聚体检测结果为阳性；患者被诊断为肺栓塞。虽然心磷脂IgG和IgM抗体为阴性，但检测到了狼疮抗凝物。患者接受了低分子量肝素治疗，随后接受了华法林治疗。在此期间，患者体重减轻22.7kg，停止阿那曲唑治疗。在停止阿那曲唑治疗后18个月时（本次评估前7.5年时），双侧肺栓塞复发，患者再次接受了华法林治疗。本次评估前8个月时，患者出现了胸膜炎性胸痛和腋窝疼痛，再次怀疑肺栓塞复发。
根据肺栓塞方案进行的计算机断层扫描（CT）显示肺栓子消失。
距本次评估8个月前，在静脉给予造影剂后进行了胸部CT扫描。轴位图像显示一个左侧腋窝淋巴结（图A，箭形）和一个左侧胸肌下淋巴结（图B，箭形）肿大。这些发现引起了对转移性疾病的担心。
图1.胸部CT扫描（右上箭头显示肿大淋巴结）
距本次评估2个月前，重复进行影像学检查，包括胸部CT、乳房X线照相和乳房超声检查。超声检查和乳房X线照相的结果与6个月前无变化。然而，胸部CT检查显示，在胸椎、肋骨和胸骨可见之前检查中不存在的多个溶骨和成骨混合性病变，伴有脊柱胸段轻度压缩畸形和T10处的硬膜外增强病灶。左侧腋窝和胸肌下淋巴结无变化。在脾内有多个直径长达12mm的增强病变。肝脏左叶内存在一个局灶性低密度病变（直径为12mm），但无法进一步确定其特征。使用锝的随访全身骨扫描显示，在中轴和附肢骨骼，多个部位的摄取增加（图2）。
图2.全身骨扫描
前视图和后视图的全身锝-99m亚甲基二磷酸盐骨扫描显示，在颅盖、胸腰椎椎体、双侧肋骨、右侧肩胛骨、右侧肱骨干和骨盆内，多个部位摄取增加。这些发现符合骨转移。在上述诊断明确后，患者被转诊至肿瘤内科门诊接受进一步治疗。就诊时，患者报告中轴性背痛。患者提到，疼痛已经持续数月，她认为疼痛与跌倒有关。患者将疼痛描述为有灼烧感的尖锐刺痛，她将中背部的疼痛评为7分，评分范围为0～10分（其中10分表示最严重的疼痛），并且提到左侧的疼痛比右侧严重。患者坐着时疼痛较严重，并且塞来昔布对疼痛有一定程度的控制。患者未报告局部无力、感觉异常或排便习惯改变。其他值得注意的病史包括右侧乳房纤维腺瘤、肥胖、睡眠呼吸暂停、高脂血症、高血压、骨质疏松以及已经采用刮宫术治疗的葡萄胎。药物治疗包括华法林、阿替洛尔、氢氯噻嗪-氨苯蝶啶、普伐他汀、舍曲林和按需使用的塞来昔布。青霉素曾引起皮疹。医院从事医疗工作。患者曾每日吸1包烟，吸烟25年，并且在本次就诊前15年已经戒烟。患者已婚，有一个已成年的女儿。患者值得注意的家族史包括多名亲属患乳腺癌，包括患者母亲在70岁罹患乳腺癌，一名姐妹在57岁罹患乳腺癌，一名姨妈在65岁罹患乳腺癌。患者父亲曾患前列腺癌和卒中。检查时，体温为36.6℃，心率为66次/分，血压为/80mmHg，患者呼吸环境空气时，氧饱和度为97%。体质指数（体重[kg]除以身高[m]的平方）为40.9kg/m2。在对乳房和腋窝进行检查时，未触及肿块或淋巴结；手术部位和瘢痕愈合良好。T10左侧的脊柱有轻度局部触痛。其余检查正常。实验室检查结果见表1。表1.实验室数据
*参考值受许多变量的影响，包括患者人群和所用的实验室方法。医院使用的参考值范围是针对未妊娠，并且不存在能影响结果的身体状况的成人患者，因此可能并不适用于所有患者。
初治治疗和复发性疾病的讨论
正如前述，为了帮助患者制定精准、循证的治疗计划，回顾患者25年前的诊断、治疗信息，并将之前的治疗与现行策略进行比较具有重要意义。回顾的终点有三个：1.比较25年前和现在的局灶性乳腺癌治疗方法2.区分肿瘤休眠和远期复发3.明确辅助内分泌治疗的持续时间这名患者首次被诊断为乳腺癌时，作为切除术的一部分，患者接受了腋窝淋巴结清扫术。而目前的建议为仅切除前哨淋巴结，而不是切除所有腋窝淋巴结，原因是前哨淋巴结切除术的并发症（特别是淋巴水肿）发生率较低，而两种策略的结局相似[2]。此外，检测肿瘤组织是否有人表皮生长因子受体-2（HER2）可以指导关于是否给予抗HER2靶向治疗（例如曲妥珠单抗）的决定[3]。在这例患者中，医生为她确定的方案是先化疗，后放疗，而不是先放疗，后化疗。因为先化疗、后放疗的方案与较低的远处转移发生率相关[4]。最后，医疗团队建议进行辅助内分泌治疗（例如芳香化酶抑制剂）至少5年，以降低疾病复发的风险[5]。肿瘤休眠和远期复发而为这名患者确定治疗的第一步是确定乳腺癌在首次诊断后25年复发的概率。什么会导致休眠的肿瘤细胞“苏醒”，并形成活动性的转移性疾病？虽然细胞从休眠状态转变为增殖状态的确切机制尚不清楚，但假设在适当的微环境压力下，休眠的肿瘤细胞可能活化并增殖，导致疾病复发。实际上，超过50%的ER阳性乳腺癌复发发生在初次诊断后超过5年，并且复发风险持续至少15～20年，特别是小叶癌；远期疾病复发是ER阳性乳腺癌的一个临床重要问题[6,7]。辅助内分泌治疗的持续时间
考虑到这名患者当初有远期疾病复发的风险，当时是否应考虑延长内分泌治疗时间？在ER阳性局灶性浸润性乳腺癌的辅助治疗中，有两个主要的治疗考虑事项。
第一个是手术切除后，是否给予辅助化疗。第二个是在标准的5年内分泌治疗之后，是否继续给予辅助内分泌治疗。
一些随机临床试验表明，延长内分泌治疗的持续时间可能有益；例如，在接受他莫昔芬治疗的患者中，10年治疗的结局优于5年治疗[8-10]。然而，其他试验未显示延长治疗时间在生存结局方面有优势[11-14]。即使在表明延长内分泌治疗与结局改善相关的研究中，复发风险的降幅也相对较小，并且需要与确保依从治疗的困难[15]和治疗的潜在毒性作用（包括出现骨质疏松）权衡。
因此，医疗团队推断，当初延长内分泌治疗适合这名患者。不过，在确定这名患者的下一步治疗之前，为确认其诊断的确为远期疾病复发，医疗团队还决定进行了骨活检。
骨活检结果
进行了骶骨活检，对活检标本的检查（图3）显示单细胞模式，中等大小，黏合力紊乱（dyshesive）的肿瘤细胞。在免疫组织化学染色检查中，肿瘤细胞表达细胞角蛋白、乳腺球蛋白以及ER和PR蛋白，未表达上皮钙黏素，未过度表达HER2蛋白。这些发现支持转移性乳腺小叶癌的诊断[14]。虽然乳腺癌女性患者的复发风险与临床病理学特征（例如肿瘤大小和淋巴结状态）相关，但远期复发风险（5年后）尤其与激素受体阳性乳腺癌相关[15]。
图3.骶骨活检标本
骶骨肿块的苏木素伊红染色显示浸润骨的小叶癌转移证据（图A）；插图显示高倍放大下的转移性肿瘤。免疫组织化学染色结果显示雌激素受体蛋白（图B）、孕激素受体蛋白（图C）、细胞角蛋白（图D）和乳腺球蛋白（图E）阳性，上皮钙黏素（图F）阴性。诊断
伴有骨转移（骶骨）的原发性乳腺小叶癌。（NEJM医学前沿对该病例进行了完整翻译，原文中有该病例的基因检测结果、治疗建议、临床讨论等细节，可点击“阅读原文”前往了解。）培训通知
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