非侵入性产前筛查（Noninvasiveprenataltest,NIPT）的方法、形式很多，现在比较常用的是分离获取孕妇外周血中游离的胎儿DNA进行计数，看看哪条染色体多了还是少了，用来筛查21三体之类的疾病。
为了省事儿，现有NIPT技术一般都采用全基因组随机测序的方法进行分析，由于没有针对性，整个基因组随机乱抓，所以实际落到某个染色体片段上的检测信息非常少，只能用于21/18/13这些整条染色体数目异常的检测；其他染色体上的游离DNA片段抓得也不少，但因为其他染色体更长（或者波动更大），相对比例还是不够，就不准了。（NIPT普通版）
如果增加随机乱测的抽样数目，提高测序次数，落在某些特定染色体片段里面的测序机会就会增加，于是检测精度就会提高，可以用于一些大片段的染色体缺失/重复综合征的检测。（NIPTplus,图片来自于梁老师和邬老师的文章）
如果再进一步增加随机乱测的次数，直到染色体上的小片段DNA区域也能有足够的测序次数，逻辑上来讲NIPT的检测分辨率就会变的更高，染色体上小片段的微缺失/微重复也能检测，吗？逻辑上有可能的，不过很少人真干过。（NIPT++到这份上随机测序太浪费、成本太高，不可能做的；市面上假的不少，真的一个都没见过）
那如果持续不断地增加、增加、再增加测序次数，分辨率就能持续地升高、升高、再升高，然后就可以检测到DNA上每一个碱基的变化了呢？答案是“是也不是”。按照量子物理的逻辑，当物体的维度足够小的时候，就变成了叠加态，NIPT也是这样（我瞎引用的量子NIPT，单纯因为觉得应景）。
Why？这就是今天要说的NIPT3.0的内容
NIPT用来自胎儿的DNA检测胎儿的染色体异常，这个属于NIPT1.0技术，增加测序数据量，检测更多疾病的NIPTplus，或者针对性检测某些疾病的panalNIPT，都属于NIPT1.0技术的延伸，只是测序数据量的差异，没有质的变化，可以定义是1.1、1.2之类的。
NIPT2.0理论的核心是NIPT的来源DNA是胎盘，不是胎儿；NIPT不能全面代表胎儿疾病，但是可以用NIPT鉴定胎盘染色体异常、CPM（限制性胎盘嵌合），用以预测胎盘染色体异常引起的产科疾病，早发现、早诊断、早治疗、监测变化。2.0理论解释了NIPT用于遗传病检测的错漏和不足，同时为NIPT的广泛、拓展使用提供了基础。（1.0版本的NIPT仅能用于唐筛临界风险；plus和2.0适合所有人普筛、产科疾病高风险人群追踪反复筛）
NIPT3.0理论的核心则是位于孕妇外周血中的、胎盘来源的DNA，是可能完整、也可能不完整的。这个不完整状态一方面妨碍了高深度、高精度的NIPT检测；但同时也给出了胎盘功能的秘密，给产科疾病的诊疗开了一扇大门。
机制研究贼枯燥，换个画风简单讲讲吧。年纪大一点的人应该都见过录音机的磁带吧？磁带很长，一圈圈卷起来盘成一大卷；需要放音乐的时候，使用录音机把磁带卷到有特定音乐的那个位置，然后展开，让录音机的磁头读取磁带里面的信息，就可以放音乐了。
人类基因组和录音机的运行模式非常相似，放多一张我当年的最爱。
DNA骨架就是磁带，基因就是磁带上的磁粉，里面保存了歌曲（蛋白质）信息，细胞就是录音机。平常DNA盘成卷，上面好多好多个基因全卷在里面，哪个基因要用了，就把这个基因位置的卷打开，然后转录蛋白啥的（录音机磁头）靠上去就开始读码，合成蛋白质。当然人类细胞中DNA可以好多个位置同时展开进行转录，相当于好多个录音机磁头同时工作，这点就比磁带高级了。（没见过磁带的可以想象一下毛线团、口袋里放久了的耳机线，差不多）
重点来了，当这些DNA游离到血中去的时候，血液里面有很多打扫垃圾的工人，会把游离DNA给清除掉。这时，那些卷在一起的DNA清除起来比较慢，毕竟卷在里面的DNA分子剪刀够不着；但是暴露在外面的那些DNA就没这么好运了，首当其冲地就被咔嚓、咔嚓掉了。（实际情况是DNA都缠绕在核小体上，有核的DNA不容易降解；经常用的DNA片段从核小体上解散出来，容易被降解，有点相当于磁带经常听的部分容易磨损，久了听不清吧。）
这个故事告诉我们，内卷也是不错的，安心躺平做条内卷的咸鱼更加长命百岁。
绕回NIPT，因为胎盘出来的那些有用的DNA会被打开、暴露在外面，然后被血液里面的各种因子给剪碎；所以当我们在做NIPT的时候，检测到的都是那些内卷咸鱼DNA，出头鸟DNA是木有的。
由此拓展出来，划重点：只要看看NIPT结果里面哪些基因没有了或者减少了，就可以知道胎盘这次又开放了什么功能。比如：
我们发现胎盘额外开放了血管生长功能的基因，就可以推测胎盘有可能血供不足，胎儿容易发育不良、孕妇日后容易发作子痫；
如果额外开放了葡萄胎代谢相关的基因，那就得注意控制饮食了，不然容易妊娠糖尿病、巨大儿；
如果激活了免疫相关的功能基因，那有可能现在胎盘可能正在和细菌做斗争，赶紧上药帮助一把；诸如此类的。
反过来，哪些基因功能给关上了，也可能有额外的影响。下图中，有些基因表达升高了，绿线部分；有些下降了，红线部分。
以上理论推测在实际上也得到了证实。拿NIPT的数据做分析，对巨大儿(MA)、胎儿生长受限(FGR)、妊娠糖尿病(GDM)和先兆子痫(PE)这些导致母胎发病甚至死亡的疾病进行预测；准确度分别能达到80.3%、78.9%、72.1%和83.0%，老厉害了。（之前在杨学习、郭志伟、杨芳、侯红瑛、张志刚、吴英松等各位专家的指导下一起做的。）
胎儿相当于果实的话，胎盘就是树根；树根功能如果不好当然会显著影响果实的发育。NIPT3.0从理论和实践证明了NIPT可以用来提示胎盘功能的变化，对于孕产妇健康的监测和母胎疾病的预测、诊断、治疗效果监测打开了一扇大门。希望能够给广大做NIPT的同行们些启发，其他各种相关的疾病、功能、发育、包括肿瘤发生发展之类的，都可以从这条路去看看。
理论的发展对于技术和应用的帮助是最大的。普通无创有了新版理论附身，只是多看两眼数据，就立马能从只能用来筛查21三体、用途极窄、用量极小的筛查技术；摇身一变成长为用途广泛、所有孕妇都适用、孕期各阶段都有需求的母胎健康筛查版本了。希望有了这条路，能让无创回到他该有的位置上去，发挥更大的作用；不要再用到不合适的高风险孕妇身上了。
想要试试NIPT结果升级的，可以照着下面的文章的操作；不是随机测序的也可以自己倒腾定向高精度专门版，不难的，那些出头鸟基因都已经给标出来了，照葫芦画瓢就行。另外，如果能再抓到一些新的鸟，欢迎都能拿出来一起溜溜。
谢谢！
还有一些遗传学知识，可以推荐文章
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