第六章其他异常情况的围手术期处理
第五节妊娠滋养细胞肿瘤患者的围手术期处理
妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia,GTN）是与妊娠相关的一组罕见恶性肿瘤，其治疗方式采用以化疗为主、手术及放疗为辅的综合治疗。然而，约50%高危型GTN患者需要手术干预才能达到治愈，手术联合化疗可使复发及耐药GTN患者的缓解率达76%。可见，手术在GTN治疗中的作用不容忽视。
一、不同情况下GTN的处理
（一）意外发现的GTN的处理
根据FIGO及NCCN指南，GTN是目前唯一无需组织病理学证据即可做出临床诊断的一种妇科恶性肿瘤。典型的GTN通过对患者的临床病史、超声检查和hCG水平综合分析常能够确诊。但有时不典型病例与不全流产、胎盘残留、异位妊娠等疾病难以鉴别，需要通过手术（包括刮宫术、开腹手术、宫腔镜手术、腹腔镜手术、宫腹腔镜联合手术）取得组织学标本或切除病灶后才能明确诊断。对于这类患者，如术中高度怀疑GTN，可在术中将标本送冰冻病理检查。如能明确诊断，则术后根据分期和评分尽快给予合适的化疗。如术中不能明确诊断，待术后石蜡切片诊断后，尽快进行后续处理。
由于术前存在诊断的不确定性，因此术前跟患者及家属的充分沟通非常重要。需着重交代以下几个方面：①术中冰冻病理的局限性。医院病理科之间存在差异，但术中冰冻病理与最终石蜡切片诊断的符合率多数在70%左右，因此要客观看待术中冰冻病理结果。②如术后病理诊断为胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental-sitetrophoblastictumour,PSTT）或上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioidtrophoblastictumour,ETT），由于这两种类型肿瘤治疗的特殊性，可能需要二次手术行全子宫切除术或其他转移病灶切除，有高危因素者需辅助化疗。③病理诊断明确为GTN后，充分地评估非常重要，根据妊娠滋养细胞肿瘤的FIGO分期和基于预后因素的WHO评分系统给患者准确的分期和评分，作为后续选择恰当的化疗方案的依据。
（二）急诊GTN的处理
主要包括两种情况：①子宫病灶或转移瘤破裂，出现危及生命的出血。②颅内病灶出血导致颅内压增高，濒临形成脑疝。
1.子宫病灶或转移瘤破裂子宫病灶或转移瘤发生大出血，危及生命者应行急诊手术，也可通过选择性动脉栓塞术控制GTN病灶大出血，或者两者结合。大部分患者出现病灶破裂前尚未开始治疗，也有患者在开始化疗后因肿瘤组织快速破坏而导致病灶破裂。
术前需充分备血，开通中心静脉通道，通畅补液。
术中可根据患者是否有保留生育功能的要求及术中病灶情况，决定行子宫病灶切除术、全子宫切除术或转移瘤病灶切除术。无卵巢癌家族史者，患者如尚未绝经，卵巢外观正常，可以保留卵巢。
如术前尚未明确诊断者，术后根据病理情况决定后续处理，[同“（一）意外发现GTN的处理”]。也有研究提示，如术中未将病灶完全切除，只是做了止血的缝合处理，残留肿瘤病灶较大。为避免标准化疗方案导致的大量肿瘤细胞坏死、再次发生子宫破裂，可以先用低剂量的EP方案诱导化疗2～3周期，然后再用标准化疗方案进行治疗。这一方案通常应用于超高危患者，可以将此类患者的死亡率从7.8%降至0.7%。
2.颅内病灶出血急诊开颅手术是挽救濒临脑疝形成患者生命的最后手段，通过开颅减压及肿瘤切除，可避免脑疝形成，从而为脑转移患者争取治疗时间。
术前妇产科医师要加强与脑外科医师的沟通，使其认识到GTN的特殊性，即使已经发生脑转移、濒临脑疝，仍然有手术适应证。如有条件，GTN多学科合作团队中应有脑外科医师的参与。
术后应尽早开始多药联合化疗，不仅能够挽救患者的生命，还有治愈的可能。对于脑转移患者，年FIGO指南及年第1版NCCN指南均指出将EMA/CO方案中甲氨蝶呤输注剂量增加至1g/m2有助于药物通过血脑屏障。有些中心在使用EMA/CO方案的CO时或使用EP/EMA方案的EP时可能会给予甲氨蝶呤12.5mg鞘内注射。有些中心会在化疗同时给予全脑放疗，总剂量为cGy，每日给予cGy的分割剂量，或者给予立体定向放疗或γ刀放疗来治疗化疗后仍残存的脑转移。EMA/CO方案化疗失败者大多可以用TE/TP方案或EP/EMA方案挽救。FIGO指南还提到，在中国，以5-FU为基础的FAEV方案也是一个有效的挽救治疗方案。
（三）病灶局限于子宫的GTN的初始处理
对于经充分评估病灶局限于子宫的低危型葡萄胎后GTN患者，NCCN指南及年4月最新版的欧洲滋养细胞疾病治疗组织（theEuropeanOrganisationforTreatmentofTrophoblasticdiseases,EOTTD）妊娠滋养细胞疾病治疗和转诊的临床实践指南均指出，可以考虑再次扩宫和刮宫或者全子宫切除术。有研究表明对低危型患者行子宫切除术治愈率可达82%。因此，如患者年龄较大，且无生育要求，可与患者讨论这一治疗方案。
行子宫切除术者，建议同时切除双侧输卵管。“逸仙妇瘤”的经验为：如子宫大小在孕3月以下，且活动度好，可以采用腹腔镜的方法切除子宫，减少开腹术中对子宫的挤压导致的医源性播散。术中可以举宫，但建议选用蘑菇头的举宫器，以减少对子宫及病灶的刺激。术中先将双侧输卵管峡部凝闭，减少病灶从输卵管溢出到盆腹腔的机会。充分分离阔韧带前后叶，裸化双侧子宫动脉后再分别钳夹切断，减少出血。子宫切除后在腹腔内用标本袋从宫底部将子宫装入袋内，袋口向下从阴道拉出，避免子宫从阴道拉出时挤压导致的病灶破溃污染周围组织。
手术治疗后，应定期监测。如出现转移病灶，或组织病理学诊断为绒毛膜癌，或hCG持续升高（平台或上升），推荐直接按照GTN处理。
（四）GTN耐药病灶的处理
1.耐药病灶位于子宫病灶局限于子宫且对化疗耐药或复发者可在化疗过程中手术切除子宫。由于滋养细胞的亲血管性和对子宫肌层的侵袭性，极易在早期就通过血液转移，尤其是宫旁的血管丛常常受累，在手术操作过程中可能被挤压而加快血行播散。有学者主张在手术前给予几个疗程的化疗作为预防血行播散的手段并可以减少子宫充血及肿瘤的血供。如果能够在手术前使血hCG降至接近正常水平是最理想的。
对于迫切希望保留生育功能而子宫又存在明显病灶的患者，可以选择性实施子宫病灶切除术。选择该术式的适应证是：①患者强烈要求保留生育功能。②血hCG水平尽可能低。③子宫局限性病灶。④无子宫外转移证据。⑤有子宫外转移，但在术前已经通过化疗得到控制。术中应送冰冻切片以评估病灶的切缘是否有肿瘤残存，以确保手术的彻底性。如果病灶局限于宫腔内，可以通过清宫术减少肿瘤负荷、缩短疗程数，也是可供选择的保守性手术治疗手段之一。
术后继续完成化疗，定期监测血hCG。
2.耐药病灶位于肺部肺部是GTN最常见的转移部位。绝大多数患者经化疗药物治疗后效果较好，少数出现耐药及复发病灶者，需要手术干预。
早在年Thomford就提出了了肺部转移灶切除的指征：①技术上可行。②患者能够耐受手术。③原发灶已经控制。④排除了胸部以外的转移灶。年Tomoda提出了以下可以达到成功肺部耐药病灶切除的标准：①患者适合手术。②原发灶已控制。③没有广泛播散转移的证据。④病灶位于一侧肺部。⑤尿液hCG≤mU/ml。其他的一些预测结局良好的指标包括：①术前血清hCG＜mU/ml。②孤立肺部病灶。③患者对术前化疗反应好。④肺部手术后血hCG在2周内降至正常。然而，并不是所有的肺部结节都有活性病灶。因此，有时可能需要在术前行PET/CT确认病灶性质，了解是有活性的肿瘤组织还是坏死组织或纤维结节。也有学者提出术前血hCG水平尽可能控制在正常或者接近正常水平。因此，必须严格掌握手术的指征。
术中尽量切净肺部耐药病灶。多个研究表明，尽管GTN是一个化疗敏感性疾病，但是如果手术未达到病灶完全切除，而是有残留病灶，即使术后辅助化疗，其治疗结局也远差于能够达到病灶完全切除的患者。不管对于何种病理类型的GTN，也不管是急诊手术还是择期手术，完全切净病灶都可以使患者获益。因此，择期手术的患者，术前应当通过影像学评估，将手术对象限定在有孤立病灶或者手术可以完全切除病灶的患者。
术后继续完成化疗，定期监测血hCG。
（五）特殊类型GTN的处理（PSTT和ETT）
PSTT和ETT是相对化疗耐药的GTN，因此手术干预在其治疗中扮演着非常重要的角色。PSTT和ETT的治疗方案主要取决于是否有远处转移以及是否合并有高危因素。FIGO指南指出对于大多数患者，子宫切除术是主要的治疗手段，即使对于转移病灶，手术也有重要的作用。NCCN指南中对于病灶局限者，推荐行全子宫切除术和淋巴结切除术，是考虑到即使临床I期的患者，其发生盆腔淋巴结转移的几率大概为5%～15%。因此，建议在进行全子宫切除术时应当进行淋巴结活检，尤其是对于病灶较大、深肌层浸润者。对于孤立的转移病灶，尤其是肺转移者，应当行转移病灶切除术。
对于有转移病灶者应当给予化疗，而无转移但合并有任何不良预后因素者应当考虑行化疗。最重要的不良预后因素包括疾病晚期、与末次已知妊娠事件间隔≥48个月。其他不良预后相关的危险因素包括年龄较大、深肌层浸润、肿瘤坏死、肿瘤较大和有丝分裂指数＞5/10高倍视野（high-powerfields,HPFs）。
二、几种需要说明的情况
（一）耐药和复发的定义
鉴于对化疗耐药性和GTN治疗后复发缺乏统一的定义，EOTTD临床工作组在年5月的临床指南工作会议上致力于解决这一问题，最终达成共识。以下情况定义为复发：①治疗（包括巩固治疗）结束且hCG水平正常后再次升高。②hCG水平连续测定2次（至少间隔1周）均高于GTD中心的参考值。③患者应该定期复查（除非证实妊娠）。低危疾病MTX耐药包括以下情况：①原发耐药。在最初治疗2个疗程后，如hCG水平上升，则需更换方案；如hCG水平处于平台（变化＜10%），则继续用第3疗程，若还是处于平台，则更换方案。②继发耐药。初始治疗有反应，但之后hCG水平处于平台（变化＜10%）超过2个疗程（4周）或上升至少超过2周。诊断患者耐药时，应考虑排除导致hCG持续性低水平升高的其他原因。
（二）化疗方案的选择及巩固治疗
1.低危型GTN患者低危GTN指FIGO预后评分＜7分者，标准的一线治疗方案是MTX或Act-D单药化疗。在FIGO指南中，指出WHO危险因素评分较高（WHO评分5～6分）和临床病理学诊断为绒癌者对单药化疗产生耐药的风险增加，建议这些患者可以考虑降低使用联合化疗的门槛。hCG水平正常后，给予2～3个疗程的巩固化疗以降低复发风险。
2.高危型GTN患者高危GTN指预后评分≥7分的FIGOII～III期患者和任何评分的FIGOIV期患者。对于高危型GTN患者，给予EMA/CO方案治疗。对EMA/CO耐药者改为EMA/EP治疗后疾病完全反应/缓解率在75%和85%之间。其他的包括依托泊苷和一种铂类联合的化疗方案对于含有MTX方案耐药者有效。在中国，也可以选择以5-FU为基础的FAEV方案作为挽救治疗方案。hCG水平正常后，建议接受时长为4～8周的巩固治疗。
3.超高危型GTN患者应根据临床情况考虑先给予低剂量的EP方案诱导化疗1～3周期，然后再行EMA/CO或EMA/EP方案化疗。hCG水平正常后，建议接受时长为8周的巩固化疗。
4.PSTT和ETT患者要选择含铂/依托泊苷的方案，如EMA/EP或TP/TE。
以上各方案具体用法参见李晶、张丙忠主编的《妇科恶性肿瘤化疗手册》。
（三）随访
1.低危型GTN患者hCG水平正常后，对先前已知的转移部位进行影像学检查，作为后续随访的基线资料。对于那些治疗后影像学异常而hCG正常的患者不建议继续治疗，因为hCG是反映肿瘤活动的可靠指标。在随后的每次妊娠后6周行hCG检查，并考虑将胎盘组织送病理检查。
2.高危型及超高危型GTN患者hCG水平正常后，至少每周监测1次，共6周；之后每月1次，连续12个月；然后降低监测频率。目前的证据表明治疗结束7年后再复发非常罕见，因此建议至少随访5年。治疗后全身影像学检查可作为任何残留病灶或变化的基线水平，当出现疾病复发时，有助于新的影像学检查定位活动性病灶。
3.PSTT和ETT患者没有证据支持最佳的随访计划。若患者就诊时hCG仅轻微升高或正常，则仅依据该标志物来监测疾病复发是不可靠的，此时应考虑行影像学随访。但若就诊时hCG明显升高，则行hCG监测有价值。EOTTD指南建议hCG水平正常后，至少每周检测1次，共6周；再改为至少每月1次，共12个月；然后降低检测频率，至少随访10年。
三、小结
GTN虽然是一类以化疗为主要治疗手段的疾病，但是对于合适的患者，选择合适的手术，可以明显改善患者预后，提高治疗效果。对于术后的患者，选择恰当的化疗方案，定期随访，是治疗成功的另一大保障。
（林海雪王丽娟）
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责编：李婧
初审：林仲秋
审核发布：张丙忠
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