本文发表于：
《中国计划生育学杂志》年第6期
王珺李长东综述陈素文审校
▲首都医科医院计划生育科
人绒毛膜促性腺激素（hCG）是女性妊娠时由滋养细胞分泌的一种糖蛋白激素，最早可在受精卵着床后2天，即受精后1周检测到，因此被广泛用于妊娠及妊娠相关疾病的诊断。hCG以往被认为是一种单一的分子，在早孕期刺激黄体细胞分泌孕激素从而维持妊娠。近年来，随着相关研究的深入，发现hCG的两个不同的亚基在分泌、代谢等过程中会发生断裂、离解等变化，从而使hCG在血、尿中以多种不同分子形式存在，包括规则hCG（regularhCG）、缺口hCG（nickedhCG）、规则游离α亚基、规则游离β亚基、缺口游离β亚基、β亚基羧基末端丢失的hCG、高糖基化hCG(hCG-H）等。其中hCGH又称为侵蚀性滋养细胞抗原（ITA），是hCG的一个相关分子，生理情况下在妊娠早期由细胞滋养层分泌，与受精卵的着床有关。此外，妊娠滋养细胞疾病（GTD）及部分非妊娠性恶性肿瘤（如睾丸瘤、卵巢生殖细胞肿瘤等）的侵袭、生长也存在着hCG-H分子的异位表达。hCG-H在GTD的诊断和病情评估方面有指示意义，本文对其相关研究进展作简要综述。
1hCG-H的发现与来源
早在年，日本学者发现正常妊娠和罹患绒毛膜癌（简称绒癌）的女性子宫中hCG的N-连接糖链有所不同。如今知道，绒癌病例中检出的hCG正是hCG-H。起初hCG-H被当作是绒癌的特有标记，但随着多项研究的开展，人们发现hCG-H也存在于正常妊娠妇女的血清和尿液中。研究发现，早孕期的总hCG中hCG-H几乎占90%，而此时恰好是妊娠的第3周，即受精卵着床的时间。自此，hCG-H被认为是一种与侵袭相关的因子。
受精卵的着床有赖于母体与胚胎之间一系列复杂的免疫应答反应。当受精卵定位并黏附于子宫内膜后，滋养细胞开始分化为合体滋养层细胞和细胞滋养层细胞，此时受精卵穿透并植入子宫内膜，合体滋养层细胞开始分泌hCG维持黄体寿命和功能。体外培养试验表明，未黏附的囊胚分泌规则hCG，而在发生黏附的囊胚的培养介质中可检测出hCG-H，提示囊胚分泌hCG-H从而便于着床。近年来的研究发现，合体滋养层细胞分泌规则hCG，而细胞滋养层细胞分泌hCG-H，细胞滋养层细胞是未分化的分裂生长细胞，它在妊娠早期具有侵袭潜能，帮助受精卵着床，随着滋养细胞的分化成熟，分泌的hCG分子由hCG-H转为规则hCG。应用hCG-H特异性检测抗体B进行免疫荧光染色，发现hCG-H在妊娠第5周甚至更早的时候大量存在，但随着妊娠周数的增加，hCG-H由妊娠3周时占总hCG的92%，下降至妊娠8周时占总10%以下。从妊娠8周起，hCG-H一直维持在极低水平。
2hCG-H的功能
相对于hCG刺激孕酮合成、促进血管生成、促进细胞滋养层细胞分化的作用，hCG-H的生物学功能主要是促进滋养细胞侵袭、促进细胞滋养层细胞增殖、促进胎盘植入。细胞滋养层细胞或人绒癌细胞株JEG-3的细胞体外侵袭实验表明，由于其分泌hCG-H的特性，分别有（40±10）%和（48±11）%的细胞穿过了基质膜。当加入纯化的hCG-H时，细胞穿过基质膜的比例分别高达（66±14）%和（88±10）%，而当加入规则hCG时，细胞穿过比例并没有增加。该实验证实了hCG-H的侵袭特性。更有研究发现，当绒癌细胞株JEG-3移植到裸鼠体内后，肿瘤细胞增殖迅速；而当给予hCG-H特异性抗体B注射后，裸鼠体内的绒癌细胞增殖被明显抑制，表明hCG-H是绒癌生长及恶变的重要因子。此外hCG-H通过阻断细胞滋养层细胞的凋亡，刺激其生长。至于hCG-H作用于滋养细胞的何种受体而发挥刺激细胞侵袭的作用，有学者研究了hCG-H的晶体结构，发现在β亚基上的胱氨酸结构存在3个二硫键，这种独特的结构同样存在于转化生长因子（TGFβ）、血小板衍生生长因子（PDGFβ）和神经生长因子（NGFβ），故推测hCG-H与这些因子存在相互作用。已知hCG-H分子的非共价键链接不如hCG分子紧密，因此其β亚基较易暴露出与细胞因子结合的位点。目前已有研究证实hCG-H通过拮抗TGFβ受体、阻断细胞凋亡促进细胞增殖，激活金属蛋白酶，加强细胞的侵袭能力。
除此之外，规则hCG促进细胞滋养层细胞分化为合体滋养层细胞，hCG-H促进细胞滋养层细胞的增殖，两者的共同作用形成了绒毛的结构。由此可见，生理情况下囊胚的着床、绒毛的生长与分化、胎盘的形成，均是在规则hCG与hCG-H的协同作用下完成的。
3hCG-H有助于诊断GTD
完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）均存在父系基因的过表达，多数CHM是由1个精子与1个空卵受精后发生细胞内复制，形成双精纯合子（46，XX），或2个精子同时与1个空卵受精形成双精杂合子（46，XX或46，XY）。PHM大部分来源于二倍父源和单倍母源的三倍体妊娠（69，XXX或69，XXY），系由2个精子同时与1个卵子受精形成（单卵双精杂合子），或者由1个精子发生复制后与1个卵子受精形成（单卵双精纯合子）。流行病学研究显示，葡萄胎的发生率存在明显地域差异。在美国，葡萄胎的发病率约为1.1/次妊娠，而在亚洲地区发病率约为1~1.7/次妊娠。葡萄胎的临床表现为异常子宫出血及由hCG异常升高导致的代谢疾病，如甲亢、妊娠期高血压疾病等。此外部分患者因大量hCG过度刺激卵巢而形成卵巢黄素化囊肿。尽管作为一种来源于妊娠滋养细胞的良性肿瘤，葡萄胎仍有进展为滋养细胞肿瘤（GTN）的可能，而持续性葡萄胎或侵袭性葡萄胎通常继发于前次葡萄胎妊娠，少部分可发生于前次妊娠流产后。通常情况下，血清hCG＞00U/L提示有葡萄胎的可能。葡萄胎的主要风险来自于葡萄胎恶变，大约15%~20%的完全性葡萄胎和0.5%~1.0%的部分性葡萄胎有进展为GTN的可能，研究发现这些恶变的患者血清中hCG-H的含量较非恶变者有显著的升高。
如前所述，在生理情况下hCG-H通过调节细胞凋亡等途径促进囊胚着床。同样，在侵袭性滋养细胞疾病的进展中，hCG-H同样发挥了促进恶变的作用。在GTD中，hCG-H的水平明显高于正常妊娠，且与疾病的恶性程度密切相关。当女性自然分娩后，极少部分绒毛组织未即刻随着恶露排出，而留在了子宫内，这些细胞滋养层细胞通常会转化为无侵袭性的合体滋养层细胞，不会发生恶变。但是在少数情况下，在hCG-H的作用下残存的细胞滋养层细胞会继续增殖、侵犯周围脏器，甚至发生远处转移，患者可在分娩后5周内出现呼吸困难、抽搐等症状，从而进一步诊断为绒毛膜癌。
4hCG-H可参与GTD病情的评估
特异性地检测hCG-H在GTN病情评估方面，显示出较单纯检测hCG水平更强的针对性。大部分的GTN对于化疗药物治疗敏感，若发现及时并采取有效的治疗手段，几乎所有的低危GTN及超过80%的高危GTN可以被治愈，5年生存率可高达90%以上。然而，大约25%的高危GTN在经过初始治疗后发生耐药或复发；另外，一部分有GTD病史的患者血hCG轻度升高，通常波动于50~U/L，除此之外没有其他异常临床表现或影像学表现，以上情况可持续几年甚至十几年，这种情况称为静止期GTD。对于静止期GTD的治疗，是困扰临床医生的难题，若采取不必要的治疗手段，会徒增患者的痛苦，甚至使患者丧失生育能力，而放任其进一步发展，有可能导致临床复发。目前临床上通常使用抗hCG的β链单克隆抗体检测血清总hCG浓度，而β-hCG也是目前临床用于监测GTD的标记物，虽然β-hCG比较敏感，但对于GTD的监测缺乏特异性，对于预测和判断耐药GTN意义不够明确。近年来，有学者提出通过测定hCG-H水平评估GTD病情。
多项研究结果已经证实，活跃期的GTN主要分泌的hCG分子是hCG-H，它具有促进肿瘤生长和转移的作用。美国hCG咨询中心已经论证了hCG-H比值（hCG-H/总hCG）可以作为一种具有较高敏感性的指标，用来区分活跃期GTN和静止期GTD。他们对比分析了82例GTN（其中包括30例绒癌）、26例葡萄胎和69例静止期GTD的hCG-H比值，发现GTN组的hCG-H比值远高于葡萄胎组及静止期GTD组。育龄期女性若发现持续性的血hCG轻度升高，首先要考虑最常见的原因，即静止期GTD。在静止期GTD中，hCG-H通常难以被检测到或维持在极低水平，当GTD复发时可检测出hCG-H的特异性升高，这为精准评估GTD的病情提供了可能。Cole等回顾分析了例静止期GTD患者，其中例未检测出hCG-H，6例低水平hCG-H，其hCG-H比值在4%~27%；化疗对于这例静止期GTD患者是无效的，且在6个月内大部分患者的hCG水平自行降至正常，因此推测静止期GTD患者若血清中未检测出hCG-H，即使其存在hCG的轻度升高，也不必治疗。反之，若检测出hCG-H，则预示着临床复发的风险，因而需要积极治疗。统计数据表明，约20%的静止期GTD会在几周或几年后复发，在静止期内不能检测出hCG-H，而hCG-H比例升高的时间，通常较hCG显著升高或出现明显临床症状的时间要提前0.5~11个月。因此，hCG-H可作为检测新发或复发GTN的特异性标志物。
5展望
hCG-H是一种特殊类型的hCG分子，与通常的规则hCG有着截然不同的生物学功能，可促进细胞滋养层细胞的着床和侵袭，可增强GTN的侵袭力。目前，人们对hCG-H在GTD的诊断和病情评估方面的作用有了初步的认识，但在GTD中通过何种分子生物学机制发挥作用的，是否存在更多的临床意义正在进一步研究中。随着hCG-H在GTD中研究的开展，hCG-H的检测将为GTD的精确诊断和治疗提供更为广阔的空间。
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