●无转移滋养细胞肿瘤的主要表现为异常阴道流血，多继发于葡萄胎妊娠。
●转移性滋养细胞肿瘤经血行播散,肺转移最常见,肝、脑转移者预后不良。
●血清hCG异常升高是主要诊断依据,影像学和组织学证据支持诊断。
●治疗以化疗为主,低危首选单一药物化疗,高危首选联合化疗。
妊娠滋养细胞肿瘤60%继发于葡萄胎妊娠,30%继发于流产,10%继发于足月妊娠或异位妊娠,其中侵蚀性葡萄胎(invasivemole)全部继发于葡萄胎妊娠,绒癌(choriocarcinoma)可继发于葡萄胎妊娠，也可继发于非葡萄胎妊娠。换言之，葡萄胎妊娠后可继发侵蚀性葡萄胎或绒癌，而非葡萄胎妊娠后只继发绒癌。侵蚀性葡萄胎恶性程度一般不高,大多数仅造成局部侵犯,仅4%的患者并发远处转移,预后较好。绒癌恶性程度极高,发生转移早而广泛.在化疗药物问世以前，其死亡率高达90%以上。随着诊断技术及化疗的发展,绒癌患者的预后已得到极大的改善。
病理
侵蚀性葡萄胎的大体检查可见子宫肌壁内有大小不等的水泡状组织，宫腔内可有原发病灶，也可没有原发病灶。当病灶接近子宫浆膜层时,子宫表面可见紫蓝色结节。病灶可穿透子宫浆膜层或侵入阔韧带内。镜下可见水泡状组织侵入子宫肌层,有绒毛结构及滋养细胞增生和异型性。但绒毛结构也可退化,仅见绒毛阴影。
绒癌的大体观见肿瘤侵入子宫肌层内,可突向宫腔或穿破浆膜,单个或多个,大小不等,无固定形态,与周围组织分界清,质地软而脆,海绵样,暗红色，伴明显出血坏死。镜下见细胞滋养细胞和合体滋养细胞成片状高度增生,明显异型,不形成绒毛或水泡状结构，并广泛侵入子宫肌层造成出血坏死。肿瘤不含间质和自身血管,瘤细胞靠侵蚀母体血管而获取营养物质。
临床表现
1.无转移滋养细胞肿瘤大多数继发于葡萄胎妊娠。
(1)阴道流血:在葡萄胎排空.流产或足月产后,有持续的不规则阴道流血,量多少不定。也可表现为一段时间的正常月经后再停经,然后又出现阴道流血。长期阴道流血者可继发贫血。
(2)子宫复旧不全或不均匀性增大:常在葡萄胎排空后4~6周子宫尚未恢复到正常大小，质地偏软。也可受肌层内病灶部位和大小的影响,表现出子宫不均匀性增大。
(3)卵巢黄素化囊肿:由于hCG的持续作用，在葡萄胎排空、流产或足月产后,双侧或一侧卵巢黄素化囊肿持续存在。
(4)腹痛:一般无腹痛.但当子宫病灶穿破浆膜层时可引起急性腹痛及腹腔内出血症状。若子宫病灶坏死继发感染也可引起腹痛及脓性白带。黄素化囊肿发生扭转或破裂时也可出现急性腹痛。
(5)假孕症状:由于hCG及雌、孕激素的作用，表现为乳房增大,乳头及乳晕着色,甚至有初乳样分泌,外阴、阴道、宫颈着色,生殖道质地变软。
2.转移性滋养细胞肿瘤更多见于非葡萄胎妊娠后或未经组织学证实的绒癌。肿瘤主要经血行播散,转移发生早而且广泛。最常见的转移部位是肺(80%),其次是阴道(30%),以及盆腔(20%)、肝(10%)和脑(10%)等。由于滋养细胞的生长特点之一是破坏血管,所以各转移部位症状的共同特点是局部出血。
转移性滋养细胞肿瘤可以同时出现原发灶和继发灶症状,但也有不少患者原发灶消失而转移灶发展,仅表现为转移灶症状,若不注意常会误诊。
(1)肺转移:可无症状，仅通过X线胸片或肺CT作出诊断。典型表现为胸痛、咳嗽咯血及呼吸困难。这些症状常呈急性发作,但也可呈慢性持续状态达数月之久。在少数情况下,可因肺动脉滋养细胞瘤栓形成，造成急性肺梗死,出现肺动脉高压、急性肺功能衰竭及右心衰竭。
(2)阴道转移:转移灶常位于阴道前壁及穹隆,呈紫蓝色结节,破溃时引起不规则阴道流血,甚至大出血。一般认为系宫旁静脉逆行性转移所致。
(3)肝转移:为不良预后因素之一,多同时伴有肺转移。病灶较小时可无症状，也可表现右上腹部或肝区疼痛、黄痘等,若病灶穿破肝包膜可出现腹腔内出血,导致死亡。
(4)脑转移:预后凶险,为主要的致死原因。一般同时伴有肺转移和(或)阴道转移。转移初期多无症状。脑转移的形成可分为3个时期,首先为瘤栓期,可表现为一过性脑缺血症状如猝然跌倒、暂时性失语、失明等。继而发展为脑瘤期,即瘤组织增生侵人脑组织形成脑瘤,出现头痛喷射样呕吐、偏瘫、抽搐直至昏迷。最后进入脑疝期,因脑瘤增大及周围组织出血、水肿，造成颅内压进-步升高,脑疝形成,压迫生命中枢,最终死亡。
(5)其他转移:包括脾、肾、膀胱、消化道、骨等,其症状视转移部位而异。
诊断
1.临床诊断根据葡萄胎排空后或流产、足月分娩、异位妊娠后出现阴道流血和(或)转移灶及其相应症状和体征,应考虑妊娠滋养细胞肿瘤可能,结合hCG测定等检查,妊娠滋养细胞肿瘤的临床诊断可以确立。
(1)血清hCc测定:hCC水平是妊娠滋养细胞肿瘤的主要诊断依据。影像学证据支持诊断,但不是必需的。对于葡萄胎后滋养细胞肿瘤,凡符合下列标准中的任何-项且排除妊娠物残留或再次妊娠即可诊断为妊娠滋养细胞肿瘤:①hCG测定4次高水平呈平台状态(+10%),并持续3周或更长时间,即1,7,14,21日;②hCG测定3次上升(10%),并至少持续2周或更长时间,即1,7,14日。
非葡萄胎后滋养细胞肿瘤的诊断标准:足月产、流产和异位妊娠后hcG多在4周左右转为阴性,若超过4周血清hCC仍持续高水平,或一度下降后又上升,在除外妊娠物残留或再次妊娠后，可诊断妊娠滋养细胞肿瘤。
(2)超声检查:是诊断子宫原发病灶最常用的方法。在声像图上子宫可正常大小或不同程度增大,肌层内可见高回声团块,边界清但无包膜;或肌层内有回声不均区域或团块,边界不清且无包膜;也可表现为整个子宫呈弥漫性增高回声,内部伴不规则低回声或无回声。彩色多普勒超声主要显示丰富的血流信号和低阻力型血流频谱。
(3)X线胸片:为常规检查。肺转移的最初X线征象为肺纹理增粗,以后发展为片状或小结节阴影,典型表现为棉球状或团块状阴影。转移灶以右侧肺及中下部较为多见。X线胸片明确的肺转移支持妊娠滋养细胞肿瘤诊断。
(4)CT和磁共振检查:胸部CT对发现肺部较小病灶和脑、肝等部位的转移灶有较高的诊断价值。磁共振主要用于脑、腹腔和盆腔病灶诊断。对X线胸片阴性者,应常规检查胸部CT。对X线胸片或胸部CT阳性者,应常规检查脑、肝CT或磁共振。
(5)其他检查:如血细胞和血小板计数、肝肾功能等。
2.组织学诊断在子宫肌层内或子宫外转移灶组织中若见到绒毛或退化的绒毛阴影,则诊断为侵蚀性葡萄胎;若仅见成片滋养细胞浸润及坏死出血,未见绒毛结构者,则诊断为绒癌。若原发灶和转移灶诊断不一致,只要在任一组织切片中见有绒毛结构,均诊断为侵蚀性葡萄胎。
组织学证据对于妊娠滋养细胞肿瘤的诊断不是必需的,但有组织学证据时应以组织学诊断为准。
临床分期
采用国际妇产科联盟(FIGO)妇科肿瘤委员会制定的临床分期,该分期包含了解剖学分期和预后评分系统两个部分(表32-2,表32-3),其中规定预后评分≤6分者为低危,≥7分者为高危。例如,一患者为滋养细胞肿瘤肺转移,预后评分为6分，此患者的诊断应为“妊娠滋养细胞肿瘤(M:6)”。预后评分是妊娠滋养细胞肿瘤治疗方案制定和预后评估的重要依据,而解剖学分期有助于明确肿瘤进程和各医疗单位之间比较治疗效果。
治疗
治疗原则为采用以化疗为主、手术和放疗为辅的综合治疗。必须在明确临床诊断的基础上,根据病史.体征及各项辅助检查的结果,作出正确的临床分期,并根据预后评分将患者评定为低危或高危(低危通常包括≤6分的I-III期患者,高危通常包括≥7分的I-III期和IV期患者),再结合骨髓功能.肝肾功能及全身情况等评估.制定合适的治疗方案,以实施分层治疗。
1.化疗常用的一线化疗药物有甲氨蝶呤(MTX)、放线菌素D(Act-D)或国产放线菌素D(更生霉素,KSM)、氟尿嘧啶(5~FU)、环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)、依托泊苷(VP-16)等。低危患者选择单一药物化疗,高危患者选择联合化疗。
(1)单一药物化疗:目前常用的单药化疗药物及用法见表32-4。
(2)联合化疗:首选EMA-CO方案或氟尿嘧啶为主的联合化疗方案(表32-5)。
(3)疗效评估:在每一疗程化疗结束后,应每周一次测定血清hCG,并结合妇科检查和影像学检查。在每疗程化疗结束至18日内，血hCC下降至少1个对数称为有效。
(4)毒、副反应防治:化疗的主要毒副反应为骨髓抑制,其次为消化道反应,肝、肾功能损害及脱发等。所以化疗前应先检查骨髓及肝肾功能等,用药期间严密观察,注意防治。
(5)停药指征:为hCG连续3次阴性后,低危患者至少给予1个疗程的化疗,而对于化疗过程中hCG下降缓慢和病变广泛者可给予2~3个疗程的化疗;高危患者继续化疗3个疗程,其中第1个疗程必须为联合化疗。
2.手术
主要用于辅助治疗。对控制大出血等各种并发症.切除耐药病灶、减少肿瘤负荷和缩短化疗疗程等方面有作用,在一些特定的情况下应用。
(1)子宫切除:对于无生育要求的无转移患者在初次治疗时可选择全子宫切除术,并在术中给予单药单疗程辅助化疗也可多疗程至血hCG水平正常。对于大病灶、耐药病灶或病灶穿孔出血者,可在化疗的基础上行全子宫切除术,生育期年龄妇女应保留卵巢。对于有生育要求者,若穿孔病灶不大,可作病灶切除加子宫修补术;若耐药病灶为单个及子宫外转移灶已控制，血hCG水平不高,可考虑作病灶剜出术。
(2)肺叶切除术:对于多次化疗未能吸收的孤立的耐药病灶,血hCC水平不高,可考虑做肺叶切除。由于肺转移灶吸收后形成的纤维化结节可以在hCG转阴后在x线胸片上较长时间存在,所以在决定手术前应注意鉴别。
3.放射治疗应用较少,主要用于肝、脑转移和肺部耐药病灶的治疗。
4.耐药复发病例的治疗几乎全部无转移和低危转移患者均能治愈,但尚有20%左右的高危转移病例出现耐药和复发,并最终死亡。对这类患者如何治疗仍然是当今滋养细胞肿瘤治疗的一大难题。其策略大致有:
①治疗前准确分期和评分,给予规范的化疗方案,以减少耐药和复发;
②采用由有效二线化疗药物组成的联合化疗方案,常用药物有异环磷酰胺,铂类、博来霉素、紫杉醇等,由这些药物组成的化疗方案主要有EP-EMA(EMA-CO中的CO被顺铂和依托泊苷所替代),PVB(顺铂长春新碱、博来霉素),BEP(博来霉素、依托泊苷、顺铂),VIP(依托泊苷、异.环磷酰胺、顺铂或卡铂)等;
③采用综合治疗和探索新的治疗手段。
随访
治疗结束后应严密随访,第1次在出院后3个月,然后每6个月1次至3年,此后每年1次直至5年，以后可每2年1次。也可I~III期低危患者随访1年，高危患者包括IV期随访2年。随访内容同葡萄胎。随访期间应严格避孕,一般于化疗停止≥12个月后方可妊娠。
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