复发性流产（RSA）的定义
复发性流产在不同国家的定义略有不同：
我国：妊娠28周之前连续发生≥3次的胎儿丢失(包括生化妊娠、胚停、完全流产等)，称为复发性流产。并且应对连续2次的自然流产进行评估，以确定流产的原因。
欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）：妊娠24周前的连续≥2次的妊娠丢失称为复发性流产。必须要有血清或尿液的HCG阳性证明；包括生化妊娠和不明部位妊娠，异位妊娠和葡萄胎不包括。
英国皇家妇产科医师协会（RCOG）：与同一伴侣连续发生≥3次的妊娠24周之前的胎儿丢失称之为复发性流产。
妊娠不同时期的RSA病因不同：
①＜12周的早期流产（占自然流产的80%以上）：遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等；
②12周-28周的晚期流产：
1）胚胎停止发育：血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）；
2）胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者：多子宫解剖结构异常
A.宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩：宫颈机能不全；
B.先有宫缩，后面出现宫口开大或胎膜破裂：生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。
复发性流产（RSA）的处理
处理原则：
?根据病因，针对性治疗，个体化用药，注意妊娠期随访
?用药要知情告知，签署知情同意书
1.遗传因素：
遗传咨询妊娠风险→选择是否继续自然受孕→选择移植前诊断PDG/PGS→进行妊娠期产前诊断。
2.解剖因素：
（1）手术适应症：考虑手术—子宫矫形于术、纵膈切除、宫腔粘连分解、宫颈环扎术等。
（2）无手术适应症：孕期密切随访
3.内分泌因素：
有内分泌异常的患者，如甲状腺功能亢进（甲亢）、临床甲状腺功能减退症（甲减）及亚临床甲状腺功能减退症（亚甲减）、糖尿病等，应在孕前及孕期积极监测及治疗；调整生活方式，控制体重，治疗原发内分泌疾病。
（1）甲亢：建议在甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕，轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物，如丙基硫氧嘧啶（PTU）比较安全，不会增加胎儿畸形的发生。
（2）甲减：确诊甲减的RSA患者均需接受甲状腺激素治疗，建议当甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠，孕期坚持服用甲状腺激素。
（3）亚甲减：酌情补充做甲状腺素钠，使促甲状腺激素（TSH）控制在正常水平，并适当补充碘剂。
（4）糖尿病：确诊糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施，在计划妊娠前3个月尽可能将血糖控制在正常范围，于计划妊娠前3个月停用降糖药，改为胰岛素治疗
（5）PCOS：改善生活方式和控制体重后，调整月经周期及代谢治疗，予以诱导排卵治疗，辅以黄体支持。
4.免疫因素：
针对免疫功能紊乱类型进行予激素或肝素等有针对性的治疗。
5.感染因素：
（1）有针对性、足量、按时抗感染治疗；在孕前根据病原体类型予针对性治疗，病原体消失后备孕，孕期则选择副作用最小的抗感染药物。
（2）尽量避免在妊娠早期使用全身抗生素。
6.血栓前状态：
（1）一级预防
①生活方式改变：戒烟、减肥、运动、低血脂、避免口服避孕药、激素替代疗法；
②低剂量阿司匹林（LDA75-mg/d）；
③HCQ：SLE-APS常规推荐
（2）二级预防：
①UFC、LMWH；Warfarin：INR2.0-3.0；
②新型口服抗凝：NOACs/DOACs（凝血酶抑制剂）；免疫性血小板减少症ITP、自身免疫性溶血性贫血AIHA；
③美罗东等。
（1）低分子肝素（LMWH）：
①FDAB类；不通过胎盘屏障，可在妊娠期安全使用，不分泌于乳汁中，在哺乳期可安全使用；
从孕早期开始（即检测血β-hCG诊断妊娠），低分子肝素单独或联合小剂量阿司匹林联合用药。低分子肝素为U皮下注射，1-2次/天；
②在妊娠过程中监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常可停药；
③停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需重新开始用药，必要时可持续整个孕期，最迟在终止妊娠前24h前停止使用；
④低分子肝素对母胎的安全性较高，可有过敏、出血、血小板计数减少、皮疹及骨质疏松等不良反应，在用药过程中需监测不良反应。
（2）阿司匹林：
①空腹口服；
②FDAC类，易通过胎盘；大剂量（＞mg/d）致畸；建议予小剂量阿司匹林孕前使用，推荐为50-75mg/d，监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标；
③禁忌症：有出血症状的溃疡或活动性出血；血友病或血小板减少症；哮喘；
④副反应：胃肠道出血或喂养；支气管痉挛性过敏；皮肤过敏；肝或肾功能损害；血小板减少。
（3）华法林：
①服药后12-24小时起作用；用PT监测，用INR评估，INR控制在2.0-3.0之间，若＞3.0出血风险增加；
②易通过胎盘并致畸，妊娠期使用可致“胎儿华法林综合征”，发生率5%-30%；主要表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟钝、心肝脾胃肠道头部等畸形，妊娠后期使用可知出血和死胎，因此妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用！
③少量华法林可由乳汁分泌，哺乳期妇女5-10mg/d，血药浓度一般为0.48-1.8ug/ml，乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小；
④禁忌症：有出血或者出血倾向；先兆流产、先兆子痫和子痫；对华法林过敏等；
（4）获得性高同型半胱氨酸血症：补充叶酸、维生素B12
复发性流产（RSA）妊娠后监测及管理
1.激素水平检测：
监测β-hCG，1-2次/周：早孕期若β-hCG持续低水平和（或）倍增不良、或下降者再次流产的可能性大，孕激素水平明显低下者也提示妊娠结局不良。
2.超声检查：
（1）孕6-7周首次行B超检查，隔1-2周定期复查至胚胎发育情况稳定，见胎心搏动；
（2）排除受孕延迟后，妊娠1周孕囊直径达20mm时，如无卵黄囊则提示妊娠预后不良；妊娠8周未见胎心搏动或孕囊较正常小，则预示流产可能性大。
3.其他：
（1）RSA患者的胎儿出生缺陷发生率高，孕期行遗传咨询；孕12周行胎儿先天性缺陷的筛查，必要时行产前诊断；
（2）免疫性流产史的患者，孕晚期易发生胎盘功能损害，须严密监测胎儿情况，孕38周适时终止妊娠。
参考文献：中华医学会妇产科学分会产科学组，《复发性流产诊治的专家共识》
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