父亲节，父亲节的来历
世界上的第一个父亲节，90年诞生在美国，是由住在美国华盛顿州斯波坎(Spokane)的布鲁斯多德夫人(Mrs.Dodd，SonoraLouiseSmartDodd，-)倡导的，多德夫人的母亲在生育第六个孩子时，因难产而死，多德夫人的父亲威廉斯马特先生(Mr.WilliamSmart)曾参加过南北战争，他在妻子过世后，独自一人在华盛顿州东部的一个乡下农场，承担起抚养、教育六个孩子的重任，多德夫人在家中排行老二，亦是家里唯一的女孩，女性的细心特质，让她更能体会父亲的辛劳，斯马特先生白天辛劳地工作，晚上回家还要照料家务与每一个孩子的生活，经过几十年的辛苦，儿女们终于长大成人，当子女们盼望能让斯马特先生好好安享晚年之际，斯马特先生却因多年的过度劳累于年辞世。
年斯马特先生辞世之年，当多德夫人参加完教会的母亲节感恩礼拜后，她特别想念父亲，多德夫人心中明白，她的父亲在养育儿女过程中所付出的爱和艰辛，并不亚于任何一个母亲，多德夫人将她的感受告诉给教会的瑞马士牧师(Rev.Rasmus)，希望能有一个特别的日子，纪念全天下伟大的父亲，她的这一想法得到了牧师的赞许，同时得到了各教会组织的支持，多德夫人随即写信向市长与州政府表达了自己的想法，并建议以她父亲的生日——每年的6月5日作为父亲节，斯波坎市市长与华盛顿州州长公开表示赞成，州政府采纳这一建议的同时，把节期改在6月的第三个星期日，90年6月9日多德夫人所在的华盛顿州斯波坎市，举行了全世界的第一次父亲节庆祝活动，在差不多的时间里，美国各地其它城镇的人们也开始庆祝“父亲节”。
在父亲节这天，人们选择特定的鲜花来表达对父亲的敬意和思念，人们采纳了多德夫人的建议，佩戴红玫瑰向健在的父亲表示爱戴，佩戴白玫瑰则表达对亡父的悼念，这种习俗一直流传至今，起初父亲节的日期各不相同，且有的地方用蒲公英作为父亲节的象征，有的地方则用衬有一片绿叶的白丁香向父亲表示敬意。
年美国总统柯立芝表示支持设立全国性父亲节的建议，年约翰逊总统签署总统公告，宣布当年6月的第三个星期天为美国的父亲节，年美国总统尼克松签署正式文件，将每年6月的第三个星期日定为全美国的父亲节，并成为美国永久性的纪念日。
说说基因印记异常疾病
这不是一个涉及Y染色体的内容，但确确实实与父源染色体（来自于父亲的染色体）表达缺陷相关。这就是父源染色体印记。
本周科室病例讨论的是一例临床诊断为Prader-Willi综合征的病例，我也聆听了迄今我本人所听到的关于基因印记的最清楚的一次表述。Prader-WilliSyndrome(PWS)俗称小胖威利综合征，主要表现为肌张力低下、智力障碍，性腺发育迟缓和肥胖；是导致肥胖最常见的遗传性综合征之一，是个常见的罕见病，患病率约为3.3~0/0万。年，由瑞士医生A.Prader等首次报道，故而得名。关于PWS的表现，推荐从下面的记录片（我的致命食欲）中得到最直观的信息。
纪录片：我的致命食欲
大多PWS在儿科诊断，少数患者可能被延误诊治，直至青春期甚至更晚才到综合内分泌科就诊，在内分泌科可能的就诊原因包括肥胖、青春期延迟、隐睾、闭经等。遇到此类表现的患者一定要问一问其婴幼儿时期的情况、在校学习的情况等等。
关于PWS的专业信息，可见链接：指南共识l中国Prader-Willi综合征诊治专家共识
PWS是最早被证实涉及基因印迹的遗传性疾病，由5号染色体5q.2-3区域内地的父源印记基因的表达异常引起。
图：5号染色体的父源印记基因
印迹基因与大多数等位基因不同，其是否发挥作用与功能主要与其基因的来源（父或母）密切相关。PWS所涉及的父源印记基因，即便父源和母源染色体都正常存在，但只有父源染色体上的基因才会表达，而母源染色体的基因优于甲基化等而失活。一旦父源染色体出现缺陷或表达问题（见下图），不能由母源染色体（等位基因失活）进行功能弥补而导致疾病。
图：PWS的3种遗传变异
印记基因疾病属于一种不遵从孟德尔定律的依靠单亲传递某些遗传学性状的现象，对于基因印记得原理科学家们为之付出了几十年的心血。
关于基因印记的研究历史
关于基因印记的疾病，最著名的可能是两对，即Prader-Willi综合征/Angelman综合征，以及Beckwith-wiedemann综合征/Silver-Russell综合征；两组疾病似乎分别基因印记异常的相反情况，而表现也迥异。
Beckwith-wiedemann综合征/Silver-Russell综合征
年代中，MadeleineHarbison还在医学院学习时，她的导师、波医院儿科的内泌学家JohnCrawford就敦促她研究Silver-Russells综合征背后的致病机理。Silver-Russells综合征患儿在子宫内生长迟滞，伴随有身材矮小、脸小呈三角形、无食欲、低位耳、第五手指弯曲等特征（及年，由Silver医师及Russell医师分别报告）
Crawford对Harbison解释道：“这一类孩子很特殊，我们对他们一无所知。我想让你找到原因，并弄清楚是什么阻碍了他们的发育。”让Harbison深陷谜团的是，一些Silver-Russells综合征患儿，他们的同卵双胞胎兄弟（姐妹）却正常。Silver-Russells综合征被认为是遗传性疾病，但是本应携带相同遗传物质的同卵双胞胎却表现出差异，这意味着它不同于传统的遗传疾病。
为了尝试治疗他们，Harbison给患者提供生长激素、食欲刺激剂以及其他药物。“我就像一个女巫。”Harbison回忆这段治疗经历时表示。
Harbison不知道的是，远在巴黎，一位医生遇到了类似的难题：患儿表现出与Silver-Russell相反的症状，即beckwith-wiedemann综合征。这类患者体型体型远大于正常同龄儿童，多伴随有过度生长的症状，包括超重、内脏肥大、巨舌小头、低血糖等等。而且，他们患癌的概率较高。与Silver-Russell一样的是，这一疾病脱离了“孟德尔遗传”规律。
在DNA分析进展的推动下，他们发现这两种综合征以及其他一些综合症是印记障碍导致的，胚胎DNA中（即使是同一等位基因）来自母体与来自父亲的DNA在表达上不同。
基因印记
基因印记是指受精卵形成过程中，来源于父亲或者来源于母亲的等位基因被修饰后，该印记导致下一代仅仅表达父源或者母源等位基因。多年研究表明，正常的基因印记发生错误，会导致多种疾病，这其中包括Silver-Russell和贝威二氏综合征及其他几种罕见病。
基因印记的起源可追溯至.5亿年前。许多科学家相信，印记反映了母亲和父亲基因在遗传给下一代时的竞争。传统的孟德尔遗传学认为来源于父系及母系的等位基因有同等表达，而基因印记却意味着两个亲本来源的等位基因表达方式有异。
人类基因组中约有00多个印记基因，它们的产生多与甲基化有关。这类基因表达与否取决于它们是在父源染色体上还是母源染色体上。有些印记基因只从母源染色体上表达，而有些则只在父源染色体上表达。基因印记的研究已经成为分子遗传学的一个重要领域。不少研究表明，这些特殊基因参与胎儿的发育和代谢。
某些基因具有不同的化学标记或印记，取决于它们来自母亲还是父亲。印记影响基因表达，可能反映了父母间在子女表型上的竞争。
印记基因的表达与否取决于它们来源于父亲还是母亲。胚胎发育过程中，大多数印记维持不变，参与胎儿的正常生长。一旦个别印记发生错误，将会导致疾病的发生。
Beckwith-Wiedemann综合征则是典型的基因印记错误造成的疾病。患儿号染色体上的印记基因因为印记丢失，使得两个等位基因同时表达，从而导致新生儿过度生长，且患癌风险增加。
年，奥塔哥大学AnthonyReeve、卡罗琳医学院RolfOhlsson和约翰斯?霍普金斯大学AndrewFeinberg分别在人类基因组中发现首个印记基因。
Feinberg以一名患有贝威二氏综合征的男孩为研究对象。大多数贝威二氏综合征患者没有类似的家族病史，但是这名男孩的姑姑和奶奶存在一些症状。这意味着它可能是一种罕见的遗传学疾病。所以，研究人员试图挖掘参与遗传的致病基因。
Feinberg团队发现少数患者的号染色体一段区域存在异常，包括DNA重复和缺失。其中，IGF-2基因引起了研究人员的注意。在小鼠基因组中，IGF-2带有印记，且调控小鼠发育。
最终，Feinberg发现，IGF-2基因在人类基因组中同样带有印记。健康的人携带有两个IGF-2基因拷贝，分别来源于父母，其中来源于父亲的IGF-2基因正常表达，而来源于母亲的IGF-2基因沉默。而对于贝威二氏综合征患者，他们遗传到的来源于父系号染色体的两个IGF-2印记丢失，导致IGF-2基因双倍表达，最终导致胎儿“过度生长”。
0年后，巴黎儿科内分泌学家IrèneNetchine在她的导师YvesLeBouc的指导下，揭开了Silver-Russell综合征的致病机理。如果说贝威二氏综合征是因为两个IGF-2都表达，那么如果IGF-2都沉默会发生什么呢？Netchine证实，这正是Silver-Russell综合征的致病原因。
Silver-Russell综合征和贝威二氏综合征在临床症状上，是相反的，一个过度生长一个生长受阻。现在，这两种疾病被证实，除了症状，它们的致病机制也是相反。Silver-Russell综合征和Beckwith-wiedemann综合征就像两个围绕着染色体P5区的幽灵，而这个幽灵的机制就是基因印记。
基因印记异常导致罕见病
年Cattanach等发现，具有两条母源的号染色体的小鼠在胚胎期要比正常小鼠小-而具有两条父源的第号染色体的小鼠在胚胎期比正常小鼠大。这两种小鼠虽然能进行胚胎发育，但是均死于胚胎发育阶段。
年，McCrath等人用人工单性繁殖(孤雌或孤雄生殖)的方法产生了两种特殊类型的小鼠胚胎，即一种小鼠胚胎的全套染色体来自父源，另一种小鼠胚胎的全套染色体来自母源，这两类小鼠均在发育期死亡。另据报道，在人类的胚胎发育中，如果拥有父源两套染色体的受精卵发育成葡萄胎，而拥有母源两套染色体的受精卵发育成卵巢畸胎瘤。显然，这两种受精卵是不能成活的，上述单性生殖结果表明，父系基因组与母系基因组含有胚发育程序中需要的不同的潜在遗传信息。小鼠正常胚胎发育需要分别来自父系和母系双亲的一整套染色体。研究资料显示，父源的遗传信息对维持胎盘和胎膜是十分必要的-而母源的遗传信息对于受精卵的早期胚胎发育是关键的。转基因实验表明，一些基因的甲基化及其表达与该基因的亲体来源(父系或母系)传递有关。
99年，宾夕法尼亚大学的MarisaBartolomei及其团队在老鼠基因组中发现了首个印记基因。随着印记基因的发现，遗传学家们开始怀疑印记能否解释两种完全不相关的疾病，例如Prader-Willi综合征和Angelman综合征。
就如Silver-Russell综合征和Beckwith-wiedemann综合征一样，Prader-Willi综合征和Angelman综合征虽然表现迥异，但也同样纠缠于相同的5q-q3的基因片段。Prader-Willi综合征表现为肥胖、身材矮小和发育迟缓，而Angelman综合征表现为严重智障、语言障碍。当5q-q3的基因片段父源染色体印记缺失，会导致下一代患Prader-Willi综合征；当缺失基因的染色体来源于母亲，则会导致孩子患Angelman综合征。
随着基因组技术的更新和变革，我们对于基因印记疾病的了解也逐步深入。20世纪90年代，科学家们仅仅只能够找到明显的染色体缺陷。现在，他们能够简单且低成本地挖掘到基因组印记。这是因为当甲基基团修饰DNA时，DNA性质会发生改变，包括分子量以及对特定酶的敏感性。
部分基因印记的定为与表达
关于PWS/AS的基因诊断策略可见：指南共识l中国Prader-Willi综合征诊治专家共识。如下图：
甲基化特异性聚合酶链反应(MS-PCR)应用早而广泛，检测符合率99％，但无配套试剂、操作较为繁琐，且无法区分各种缺陷类型；但其价格低廉，对于该实验条件较成熟的单位可作为筛查手段。甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA)通过设计好的多组特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，结果符合率≥99％，但无法区分UPD和印记中心甲基化异常，需结合STR分析明确诊断并分型。
摘录：首个被提出的用于PWS疾病的表观遗传学治疗策略（23Plus）
Prader-Willi综合征(PWS)的病因逐渐清晰，针对病因的治疗研究却相当困难，但已经开始起步。年底的NatureMedicine上，Kim等人通过药理学筛选，鉴定出以组蛋白甲基转移酶G9a为靶标，能在Prader-Willi综合征（PWS）的小鼠模型中重新激活印迹基因，改善其生长和存活。本文首度提出了PWS疾病的表观遗传学治疗策略。文章的通讯作者为杜克大学的姜永辉教授以及北卡罗来纳大学的BryanLRoth。
本文转自23Plus
背景
基因组印记是指一些基因具有亲本来源特异性表达的表观遗传学现象。在人和鼠的基因组中，印记基因大概有数百个。大多数的印记基因会成簇的出现在染色体的某个区域，其表达受到印记控制元件（ICE）的调控。通常情况下，ICE的一个等位区域带有DNA甲基化修饰，另一个等位区域则不带有DNA甲基化修饰。DNA甲基化修饰连同其它表观修饰（如H3K4me3，H3K9me2/3，和H3K27me3等）一起调控印记基因所在区域的染色质疏松状态、，lncRNA的表达和染色质的高级结构，从而在不改变印记基因序列的情况下，造成只有双亲一方来源的等位基因表达。
为什么像人和鼠这样高度进化的生物会选择让一小部分基因放弃二倍体的优势，而只从双亲的一个等位基因表达呢？
印记基因一般在胚胎和新生儿生长的过程发挥了重要的调控作用。一个有趣的问题是，为什么像人和鼠这样高度进化的生物会选择让一小部分基因放弃二倍体的优势，而只从双亲的一个等位基因表达呢？有不同的理论试图去解释基因组印记这一现象，但都还未得到足够多的实验数据的支撑。其中有一个理论似乎还能在已有的实验数据面前站住脚，即父母冲突（parentalconflict）理论。这个理论是基于父母双方基因组利益的冲突：胚胎的发育只依赖于母亲，但胚胎的基因组却是来源于父母双方。父源表达的印记基因（如IGF2）被认为会促进胚胎的生长，从而让他的后代从母亲那里等到尽可能多的营养。母源表达的印记基因（如IGF2R）则被认为会抑制单个胎儿的生长，这样可以让母亲提供的营养均等的传递给更多的胎儿，有利于母亲将其基因组传递给更多的后代。
PWS在人群中的发病率大概在/0,到/30,，新生胎儿肌张力严重低下，造成吃奶困难以及存活率低下。到了儿童时期，患者一直感觉饥饿，则不断饮食，进而造成肥胖等症状。其它典型的症状还包括轻微和中度的智力问题，行为异常以及生殖系统发育障碍。PWS目前是不能治愈的，患者可以通过控制饮食和使用生长激素治疗来改善病情。
PWS是一种典型的基因组印记疾病，其病因是5q-q3区域父源等位基因不能表达引起的。这个区域的多个基因在正常情况下只有父源的等位基因表达，而母源等位基因不表达（UBE3A除外，其只从母源等位基因表达）。其中，父源染色体的缺失占所有遗传因素的65%到75%；两个拷贝均为母源染色体（maternaluniparentaldisomy)的病例占有20%到30%；另外的2%到5%的病因源于印记控制元件的突变。因为这个区域涉及到多个印记基因，PWS的具体遗传致病机制并不清楚，但其中一个名为SNORD6的snoRNA在PWS中扮演了关键的角色。由于PWS是正常表达的父源印记基因缺失，但不表达的母源印记基因是正常的。因此存在着通过改变母源印记基因的表观修饰而激活其表达，从而实现改善或者治愈PWS的可能性。
文章解读
Kim等人设计实验的出发点是为了找到能够激活SNORD6的小分子化合物，但由于SNORD6是非编码基因，用来作为筛选标签并不合适。于是，他们选用了SNRPN-EGFP（S-EGFP）融合蛋白作为替代的筛选标签。SNRPN是一个蛋白编码基因，和SNORD6的表达都受PWS印记控制元件（PWS-IC）的调控。所以理论上能够激活SNRPN表达的小分子化合物，也能够激活SNORD6的转录。于是他们建立了位于母源染色体的S-EGFP小鼠胚胎成纤维细胞系（mS-EGFP/p+）来做高内涵小分子化合物库筛选。他们从9,57个小分子化合物中筛选得到32个候选小分子化学物。其中包括UNC和UNC两个已知的可以抑制H3K9甲基转移酶G9a催化活性（有文献表明它们也可抑制另一个H3K9甲基转移酶GLP的催化活性）的小分子化合物。
Kim等人接着在来源于PWS病人的皮肤成纤维细胞（5q-q3大部分区域的父源拷贝缺失）中检测了这两个小分子化合物能否激活5q-q3区域的母源拷贝印记基因的表达。首先他们用定量反转录PCR（RT-PCR）的方式检测到UNC和UNC可以激活SNORD6，SNRPN，NDN等印记基因的转录。这些实验证明了UNC和UNC可以在父源拷贝缺失的PWS患者细胞内激活母源拷贝印记基因的表达。
紧接着，Kim等人又检测了UNC在PWS小鼠模型中的效果。他们用的PWS小鼠模型带有从Snrpn到Ube-3a的父源拷贝的缺失（m+/p△S-U）。在m+/p△S-U从出生后7天开始进行连续5天的给药后，注射了UNC的m+/p△S-U小鼠的存活率和体重相比于未处理的m+/p△S-U小鼠均有所改善，效果在药物处理后的一周内最为显著。与此同时，在野生对照小鼠中，UNC药物的处理并不会影响到小鼠的生存率，体重以及肝肺功能等。这说明UNC可以在一定程度上减缓小鼠模型中PWS的症状，且药物毒性是可控的。
同时，他们检测了UNC对m+/p△S-U小鼠体内PWS相关印记基因转录和表达的影响。UNC处理后，在m+/p△S-U小鼠的脑和肝脏中均检测到了Snrnp和Snord6的转录，同时母源本来就表达的Ube3a的转录和表达并没未受到影响。
Kim等人发现，UNC和UNC并不会引起母源PWS-ICDNA甲基化水平的改变。同时，ChIP-qPCR结果表明，UNC的处理会导致PWS-IC和SNORD6这些区域的H3K9m2/3水平的降低。需要注意的是，作为对照的MAGE区域和染色体着丝粒（CEN）区域的H3K9me2/3也会降低。说明这两个小分子化合物引发的H3K9甲基化水平的改变可能是全基因组范围的。同时，G9a的ChIP-qPCR结果表明，UNC的处理并不会改变G9a在PWS-IC和SNORD6区域的富集。这说明UNC并不会影响G9a和染色质的结合。
这篇文章提供了一个通过抑制G9a的催化活性，从而降低母源5q-q3区域的H3K9甲基化修饰水平，在不改变PWS-IC区域DNA甲基化水平的情况下，激活母源印记基因表达，来改善PWS患者的生存率和健康状态的可能途径。
延伸思考
，文章并没有数据证明UNC和UNC的药效是通过G9a起作用的。
文章认为UNC和UNC是通过抑制G9a的催化活性从而降低了母源5q-q3区域的H3K9甲基化修饰水平，进而激活了印记基因的表达。但在细胞实验以及小鼠体内实验中，文章并未给出不同小分子抑制剂以及不同剂量处理的情况下G9a蛋白催化活性改变程度的实验数据。这样我们就不清楚G9a在其中扮演了多大的作用。与此同时，有文献表明，UNC和UNC既可以抑制G9a，也可以同时抑制另一个H3K9甲基转移酶GLP。虽然多数情况下G9a和GLP以异源复合物的形式存在，但二者也有各自独立的功能。文章并没有实验验证GLP在激活PWS相关印记基因的作用。所以，文章并不能排除这些小分子化合物是通过靶向抑制GLP进而发挥药效的可能性。
2，小分子化合物对小鼠存活率和体重的改善有可能不是通过5q-q3区域印记基因的激活。
G9a/GLP负责的H3K9甲基化修饰是全基因组范围的，那么针对它们的小分子抑制剂很可能会引发全基因组大范围基因的激活，而不仅仅是5q-q3这一区域。可惜的是，文章只有个别位点的RT-PCR和ChIP-qPCR的实验，并没有RNA-seq和ChIP-seq实验结果，我们并不知道药物会具体激活哪些基因和信号通路。文章的结果只能说明5q-q3印记基因的激活和PWS小鼠模型症状改善是相互关联的，但并不能说明二者有因果关系。所以小分子化合物的作用也有可能是激活了其它信号通路从而改善了PWS小鼠的表型。
3，胚胎期给药可能会有更好的药效。
文章中UNC对小鼠的处理是从出生后的第7天开始的，虽然能够观察到PWS小鼠模型的症状有所改善，但药效是有限的，绝大多数的小鼠仍会在给药结束后的十天内死去。印记基因一般在胚胎发育过程就开始起作用了。如果药物能够通过胎盘屏障，也许在胚胎期给药，会更加显著的改善PWS小鼠模型的症状。
Reference
，Kim,Yuna,etal."TargetingthehistonemethyltransferaseG9aactivatesimprintedgenesandimprovessurvivalofamousemodelofPrader-Willisyndrome."NatureMedicine().
2，Barlow,DeniseP.,andMarisaS.Bartolomei."Genomicimprintinginmammals."ColdSpringHarborperspectivesinbiology6.2():a.
3，Liu,Feng,etal."DiscoveryofaninvivochemicalprobeofthelysinemethyltransferasesG9aandGLP."Journalofmedicinalchemistry56.2():-.
4，Zoghbi,HudaY.,andArthurL.Beaudet."Epigeneticsandhumandisease."ColdSpringHarborperspectivesinbiology8.2():a.
5，Tycko,Benjamin,andIanM.Morison."Physiologicalfunctionsofimprintedgenes."Journalofcellularphysiology92.3():-.
6，Cassidy,SuzanneB.,etal."Prader-willisyndrome."GeneticsinMedicine4.(20):0-26.
部分内容摘自：
百度百科：父亲节的来历
基因印记与罕见病的“纠葛”（生物探索译文）Scinece：见原文Plus深读G9a或许是印记基因疾病PWS的药物靶点
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