药师
四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶。本品作为叶酸还原酶抑制药，主要抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受到抑制。此外，本品对胸腺嘧啶核苷酸合成酶也有抑制作用，但对RNA和蛋白质合成的作用较弱。本品主要作用于细胞增殖周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
（1）片剂：用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1～5小时血药浓度达最高峰。
（2）注射用无菌粉末：肌内注射后血药浓度达峰时间为0.5～1小时。血浆蛋白结合率约为50%。本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后有相当量可达全身循环。
本品部分经肝细胞转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经由肾（40%～90%）排泄，大多以原型药排出体外；约10%通过胆汁排泄。t1/2α为1小时，t1/2β为二室型，初期为2～3小时，终末期为8～10小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月。在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差别极大，老年患者更明显。
（1）用于各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤。
（2）用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌。
（3）用于头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤。
（4）高剂量用于骨肉瘤，鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经系统侵犯，对银屑病也有一定疗效。
（1）片剂：口服。成人一次5～10mg，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量50～mg。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次15～20mg/m2，每周1次。
（2）注射用无菌粉末：本品用注射用水2ml溶解，可供静脉、肌内、动脉、鞘内注射。
1）肌内或静脉注射：①急性白血病，成人每次10～30mg，每周1～2次；儿童每日20～30mg/m2，每周1次；或视骨髓情况而定。②绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎，每日10～20mg，亦可溶于5%或10%的葡萄糖注射液ml中静脉滴注，一日1次，5～10次为一疗程，总量80～mg。③实体瘤，静脉一般每次20mg/m2，亦可介入治疗。④甲氨蝶呤大剂量疗法，每次1～5g/m2，4～6小时滴完。自用药前1日开始至用药后1～2日每日补液ml，并用碳酸氢钠碱化尿液，每日尿量不少于ml。开始用药后24小时起每3小时肌内注射亚叶酸钙9～12mg，连用3～6次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至5?×?10?8mol/L以下。高剂量合并叶酸治疗某些肿瘤，由肿瘤专科医师根据肿瘤决定治疗方案。
2）鞘内注射：一次10～15mg，每3～7日1次，注射速度宜缓慢，注入溶液量不能超过抽出脑脊液量。①用于脑膜白血病，鞘内注射甲氨蝶呤，每次一般6mg/m2，成人常用5～12mg，最大不超过12mg，一日1次，5天为一疗程。②用于预防脑膜白血病时，每日10～15mg，一日1次，每隔6～8周1次。
3）腔内注射：一次30～40mg，每周1次，抽出胸腔积液量少于ml时酌减。
（3）联合化疗：CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌；CMC（洛莫司汀、甲氨蝶呤和环磷酰胺），主要用于支气管肺癌；COMP（环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松）以及CAMP（环磷酰胺、多柔比星、甲氨蝶呤和泼尼松或丙卡巴肼），主要用于恶性淋巴瘤等。具体联合化疗方案，应由肿瘤专科医生制定和推荐，请遵医嘱。
（1）对本品高度过敏者禁用。
（2）全身极度衰竭、恶病质或并发感染及心肺肝肾功能不全时禁用。
（3）有肾病史或肾功能异常时禁用大剂量甲氨蝶呤疗法。
（1）胃肠道反应：可见口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见假膜性或出血性肠炎等。
（2）肝功能损害：黄疸，GOT、碱性磷酸酶（AKP）、γ-谷氨酸转肽酶（γ-GT）等升高。
（3）泌尿系统：大剂量应用时，可致尿酸性肾病，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症，甚至尿毒症。
（4）呼吸系统：长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。
（5）骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少。大剂量应用或长期口服小剂量后，抑制作用明显，可因贫血和血小板减少导致皮肤或内脏出血。
（6）脱发、皮肤发红，瘙痒或皮疹有时是对本品过敏所致。
（7）白细胞低下时可并发感染。
（8）其他：鞘内注射后可出现视力模糊、眩晕、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。
（1）本品的致突变性、致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有继发性肿瘤的潜在危险。
（2）对生殖系统的影响较烷化剂小，但可导致闭经和精子减少或缺乏，一般多不严重，有时呈不可逆性。
（3）外周血象在白细胞?3/mm3或血小板?50?/mm3时不宜使用。
（4）大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重不良反应，须住院并随时监测血药浓度才可谨慎使用。滴注不宜超过6小时，太慢易增加肾毒性。大剂量滴注本品2～6小时后，可肌内注射亚叶酸钙，减轻或预防副作用。
（5）规格为0.1g的甲氨蝶呤鞘内注射可引起下肢运动障碍及排尿困难，故不建议其用于鞘内注射。
（6）应用本品期间禁怀孕和哺乳。
（1）青霉素和磺胺类药物可能降低甲氨蝶呤的肾清除率；已观察到甲氨蝶呤血清浓度增高并伴有血液学和胃肠道毒性。甲氨蝶呤与青霉素或磺胺类药合用时应密切观察。
（2）在骨肉瘤治疗中非甾体抗炎药物不应该在大剂量甲氨蝶呤给药之前或同时使用。
（3）口服抗生素例如四环素、氯霉素和不能吸收的广谱抗生素可能通过抑制肠道菌群和通过细菌抑制药物代谢，从而降低甲氨蝶呤肠道吸收或干扰肝肠循环。
（4）使用甲氨蝶呤过程中避免接种活疫苗。
（1）片剂：2.5mg。
（2）注射用无菌粉末：①5mg；②mg。
避光、密闭保存。注射液：25℃以下避光保存。
以上内容节选自《国家基本药物处方集（化学药品和生物制品）》年版。
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